安晉宇 文會龍 高立波 方曉輝 李桂軍 高磊 吳一雄 胡輝東

蘇州大學附屬常州市腫瘤醫(yī)院骨科，江蘇 常州 213000

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性自身免疫性疾病，病變累及多個小關節(jié)并伴發(fā)多種關節(jié)外表現(xiàn)，除了病變引起的關節(jié)周圍骨破壞，類風濕關節(jié)炎的反復炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用、制動及高齡婦女的絕經(jīng)狀態(tài)均可導致各種并發(fā)癥、全身性骨量減低的發(fā)生[1]，流行病學調(diào)查[2]也顯示RA患者較正常人群更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥及骨折，雖然RA的治療方案得到充分發(fā)展，但其骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率仍未得到改善[3]。研究[4]表明，男性從60歲開始骨量丟失的比率逐漸增加為每年0.5%～1%，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率高于女性，因此患有骨質(zhì)疏松癥尤其是合并RA的男性患者更應受到重視。由于絕經(jīng)后激素的改變是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要因素，既往的研究大多關注女性[5]，男性骨質(zhì)疏松合并類風濕關節(jié)炎的臨床研究較少。本研究以此為切入點，分析比較男性類風濕關節(jié)炎患者及健康正常人群骨密度、骨代謝指標等，探討類風濕關節(jié)炎與骨量減低的相關性并進行危險因素分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究組為2013年8月至2019年5月在蘇州大學附屬常州市腫瘤醫(yī)院骨科住院及門診診治的38例男性類風濕關節(jié)炎患者，年齡50～82歲，平均(64.39±9.44)歲。對照組為40例健康正常人群，年齡51～81歲，平均(63.53±8.14)歲。納入標準：所有RA患者均符合2010美國風濕病協(xié)會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)分類標準[6]。排除標準：①患有其他風濕性疾病的患者；②有脊柱及髖關節(jié)手術史并有金屬植入物的患者；③接受過抗骨質(zhì)疏松治療的患者；④患有影響骨代謝疾病，包括甲狀腺功能亢進、庫欣綜合征、糖尿病及腺垂體功能減退癥等內(nèi)分泌代謝疾病，慢性腎臟疾病，吸收不良綜合征、胃腸大部分切除術及肝臟疾患等胃腸疾病，白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾病，偏癱、截癱及運動功能障礙等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾??；⑤進行器官移植及長期制動者；⑥服用抗癌藥、糖皮質(zhì)激素類藥物等影響骨代謝藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般情況：記錄所有研究對象的年齡、體重、身高等一般情況，同時記錄RA患者的血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、關節(jié)腫脹及壓痛數(shù)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)以及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirtrullinated peptide，CCP)等信息，并進一步計算類風濕DAS28-ESR值[7]。DAS28-ESR=0.56*√壓痛關節(jié)數(shù)+0.28*√腫脹關節(jié)數(shù)+0.7*ESR+0.0014*健康狀況值，DAS28-ESR>5.1為高度活動，>3.2為活動，>2.6為低度活動，<2.6為緩解。

1.2.2骨密度檢測：采用雙光能X線骨密度檢測儀(DXA)，分別測量兩組受試者正位腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸(femeralneck，F(xiàn)N)、股骨大粗隆(Troch)、Ward三角(Ward’s)、整體髖(Total)骨密度(bone mineral density,BMD，g/cm2)。參照WHO推薦的診斷標準[8]，T≥-1.0 SD為正常，-2.5 SD

1.2.3骨生化指標測定：采用羅氏公司Elecsys170型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進行骨堿性磷酸酶(BAP)、骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原羧基端前肽(CTX)的測定。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組間骨密度水平及異常檢出率比較

兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。類風濕關節(jié)炎組左側(cè)股骨頸、整體髖骨BMD測量值較對照組減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且類風濕關節(jié)炎組骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生率較對照組高，有顯著性(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組間骨生化指標水平比較

血清骨生化指標檢測結(jié)果顯示，類風濕關節(jié)炎組CTX水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，BAP、BGP水平較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間一般情況及BMD、骨生化指標比較Table 1 Comparison of general information,BMD and biochemical markers of bone turnover between the two

2.3 類風濕關節(jié)炎患者合并骨量減少、骨質(zhì)疏松的危險因素單因素分析

類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的BMI、CRP與類風濕關節(jié)炎骨量正常及骨量減少組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，骨量正常的RA患者的DAS28-ESR及CTX明顯低于骨量減少及骨質(zhì)疏松組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 類風濕關節(jié)炎患者合并骨量減少及骨質(zhì)疏松的高危因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for RA patients with reduced bone mass and

2.4 類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的多因素Logistic回歸分析

BMI<18.5 kg/m2(OR=0.014)，DAS28-ESR>5.1(OR=21.433)及CTX>0.7 ng/mL(OR=25.875)是男性類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 類風濕關節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis for osteoporosis in patients with RA

3 討論

類風濕關節(jié)炎是以滑膜炎為主的慢性系統(tǒng)性疾病，引起多處骨質(zhì)破壞，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關，有報道[5、9]顯示男性類風濕關節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為22.4%，女性為22.1%，與本研究中男性RA患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為20%相近，可見男性RA患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的幾率不比女性低，且男性類風濕關節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者同樣有繼發(fā)病理性骨折的高風險[10]。目前的研究多集中于絕經(jīng)后婦女、制動等因素，對獨立的男性類風濕關節(jié)炎合并骨量減少及骨質(zhì)疏松的研究較少，本文以此為切入點進行了相關研究。

骨礦物質(zhì)密度是反映骨量的一個重要標志，本研究發(fā)現(xiàn)男性RA患者左側(cè)股骨頸、整體髖骨骨密度較健康對照組明顯減低，兩組的腰椎(L1～4)骨密度測量值比較差異無統(tǒng)計學意義，與Haugeberg G等[11]研究報道的結(jié)果相同。對于男性來說，明顯的骨量丟失更多地集中于髖關節(jié)，可能是由于髖關節(jié)集中的皮質(zhì)骨量要多于脊柱上的皮質(zhì)骨量，同時皮質(zhì)骨對類風濕關節(jié)炎伴發(fā)的慢性炎癥、自身免疫等的敏感性要遠高于松質(zhì)骨[12]，上述因素導致了研究中各部位骨密度測量值的差異，但對于機理機制仍處于研究階段。

目前認為，類風濕關節(jié)炎患者骨量的丟失可能源于TNF、IL1、6等細胞因子的激活、RANKL/OPG失衡、糖皮質(zhì)激素的長期攝入以及體內(nèi)激素的改變[13]，病程中炎癥誘導骨吸收，RANKL的增多及OPG的減少加重了RANK/RANKL在破骨細胞分化成熟過程中的作用，類風濕關節(jié)炎患者糖皮質(zhì)激素的攝入增加成骨細胞凋亡，最終導致了骨量的減少[14-15]。骨轉(zhuǎn)化指標是骨組織分解與合成的產(chǎn)物，能較好的反映骨組織的代謝情況，BAP是成骨細胞的一種胞外酶，是成骨細胞增值的特異性產(chǎn)物，BGP是體內(nèi)最豐富的非膠原蛋白，均可反應成骨細胞的活性，CTX是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物，骨吸收時增強，能反映破骨細胞的活動。有研究[16]發(fā)現(xiàn)RA患者較正常人群血清中骨形成標志物降低，骨吸收標志物升高，可能與特有的慢性炎癥反應有關。本研究中，RA男性患者的CTX明顯高于對照組，且隨著骨量減低及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，相應的CTX數(shù)值增高更加明顯，表明骨吸收過程加強。

此外，本研究還對男性RA患者合并骨質(zhì)疏松危險因素進行了分析，可以確定的是類風濕關節(jié)炎的活動程度與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關[17]，Walsh等[18]在鼠類類風濕關節(jié)炎模型的研究中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換標志物隨疾病的活動程度變化，同時成骨細胞活性下降；流行病學研究[16]顯示炎癥細胞因子、RF、CRP及骨吸收標志物水平與脊柱及股骨頸的骨密度測量值存在相關性。本研究發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎患者隨著骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，類風濕活動度值DAS28-ESR及CTX存在明顯的差異，且高度活動(DAS28-ESR>5.1)及CTX>0.7 ng/mL是男性類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨立危險因素，并且其OR值較高，提示高度活動度及高CTX的男性類風濕關節(jié)炎患者極易發(fā)生骨質(zhì)疏松，應高度重視。BMI是國際上常用的衡量人體肥胖程度和是否健康的重要指標，國外研究[19]報道認為高齡和低BMI與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關。Lee等[20]對1 322例患有類風濕關節(jié)炎的患者進行危險因素分析，結(jié)果顯示年齡≥70歲及BMI<25 kg/m2、病程超過10年等為類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。本文研究顯示BMI<18.5 kg/m2為男性類風濕關節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的危險因素，而年齡在統(tǒng)計學分析時并無統(tǒng)計學意義，這可能與研究對象的例數(shù)較少有關。

綜上，男性類風濕關節(jié)炎患者同樣是繼發(fā)骨質(zhì)疏松的高危人群，應定期進行骨密度篩查、骨生化指標檢測，重視各種高危因素，及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，早期治療，降低骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)的發(fā)生率。