張子揚 羅麗婭 王哲 樊思桐 陽琰 李琪

遵義醫(yī)科大學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴州 遵義 563000

隨著我國人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)已成為常見的危害人類健康的兩大慢性代謝性增齡性疾病[1]，由于其花費高、治療效果差、并發(fā)癥多，嚴重影響了我國絕經(jīng)后女性群體的健康。絕經(jīng)后T2DM女性由于體內(nèi)雌激素水平降低，不可避免的會引起骨量減少，也更易于發(fā)生非暴力性骨折，致殘率、致死率極高[2]。Irisin是脂肪組織分泌的一種在機體代謝過程中起著重要作用的新型肌肉因子。Irisin能使白色脂肪組織“棕色化”，從而消耗更多的能量、減輕體重并改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[3]。維生素D(vitamin D，VitD)是一種脂溶性類固醇激素的前體，經(jīng)典作用最主要是體現(xiàn)在對鈣、磷和骨代謝的調(diào)節(jié)上，且在糖脂代謝方面也發(fā)揮著一定的重要作用[4]。25(OH)D是人體血液循環(huán)中的維生素D最主要的一種存在形式，其血清中的濃度可代表機體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)[5]。關(guān)于絕經(jīng)后T2DM合并不同骨量狀態(tài)下血清中Irisin、25(OH)D水平變化及其相互關(guān)系如何，目前國內(nèi)外未見相關(guān)研究報道。因此，本研究擬通過比較不同骨量狀態(tài)下絕經(jīng)后初診T2DM女性血清中Irisin、25(OH)D水平的變化，分析它們之間的相互關(guān)系，旨在初步探討其在絕經(jīng)后女性糖代謝紊亂及骨量流失過程中的作用，為早期防治絕經(jīng)后女性糖代謝紊亂及骨量流失提供新的思路。

1 材料及方法

1.1 研究對象

收集2018年5月至2019年3月于遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治住院的正常絕經(jīng)后T2DM女性病人150例，根據(jù)骨密度分為T2DM骨量正常組[A組，50例，年齡(52.0±1.2)歲]、T2DM骨量減少組[B組，50例，年齡(51.9±1.3)歲)]、T2DM骨質(zhì)疏松組[C組，50例，年齡(52.8±1.4)歲]；收集同期醫(yī)院體檢中心年齡、性別相匹配的正常絕經(jīng)后健康女性體檢者作為正常對照組[NC組，50例，年齡(52.0±1.5)歲]。所有受試者均未接受任何藥物及生活方式干預治療，且均接受雙能X線骨密度儀行骨密度測定。取得所有受試者的知情同意并通過遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：① 符合根據(jù)1999年WHO糖尿病及分型診斷標準診斷為2型糖尿病患者；②骨質(zhì)疏松癥的診斷標準符合2017年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》；③絕經(jīng)后女性且停經(jīng)時間≥1年；④無嚴重器質(zhì)性疾病及糖尿病并發(fā)癥，無煙酒史；⑤正常對照組無糖尿病及骨質(zhì)疏松家族病史。排除標準:①合并心、肝、腎等嚴重器質(zhì)性或功能性疾?。虎?型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病及糖尿病合并各種急性并發(fā)癥者；③伴有各種感染性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性疾病及惡性腫瘤等；④伴有甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、庫欣綜合征、卵巢切除或早衰、成骨不全等導致骨量異常改變的疾??；⑤半年內(nèi)服用過對骨代謝有影響的藥物如糖皮質(zhì)激素、維生素D、雌激素、氟化物、鈣劑、抗癲癇藥物、雙膦酸鹽(近1年內(nèi))、噻唑烷二酮(時間大于3個月)等，骨折患者；⑥長期大量吸煙及飲酒者，神經(jīng)性厭食、長期臥床、局部制動、偏癱的患者；⑦妊娠、個人原因或其他因素而不配合檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料的收集:收集所有受試者的病史資料。所有受試者均安排專人進行身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass Index,BMI)的測量。BMI=體重/(身高)2。

1.2.2一般血生化及糖代謝指標的檢測：研究對象試驗前必須禁食12 h，禁飲8 h，抽取空腹靜脈血靜置1 h后，3 000 r/min,離心10 min分離血清，標記后于-80 ℃低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa,上?；鄯f公司DECO)檢測Irisin。采用電化學發(fā)光法測定空腹胰島素(fasting plasma insulin，F(xiàn)INS)、25(OH)D，通過Olympus(AU2700)全自動分析儀檢測血脂(試劑為德國羅氏診斷配套試劑；LDL-C批號：AUZ5638；HDL-C批號：AUZ5523；TC批號：AUZ5085；TG批號：AUZ5132；)，己糖激酶法測定FPG(試劑購于貝克曼庫特實驗系統(tǒng)有限公司)，高壓液相色譜法測定HbA1c，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。

1.2.3骨密度測定：采用法國MEDILINK公司生產(chǎn)的Medix90 DMS測定腰椎(L1～4)正位及左右股骨近端包括股骨頸(Neck)的骨密度(bone mineral density，BMD)，單位：g/cm2。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床指標比較

四組間的年齡、BMI、HDL-C差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)；A組與B組相比，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、Irisin升高，LDL-C、FINS、HbA1c、FPG、HOMA-IR明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，TC、TG、25(OH)D差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組與C組相比，HbA1c、HOMA-IR、FPG、LDL-C、FINS均明顯降低，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，TC、TG差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組與NC組相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明顯升高，25(OH)D、Irisin、BMD(L1～4)、BMD(Neck)明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組與C組相比較，HbA1c、FPG、HOMA-IR、LDL-C、FINS均降低，BMD(Neck)、BMD(L1～4)、25(OH)D、Irisin明顯升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，TC、TG差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)；B組與NC組相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明顯升高，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組與NC組相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明顯升高，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1、表2、圖1、圖2。

表 1 四組間一般臨床資料水平的比較Table 1 Comparison of general clinical data among four

表2 四組間25(OH)D、Irisin的比較Table 2 Comparison of 25 (OH) D and irisin among four

圖1 四組受試者25(OH)D水平的比較注：與NC組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05。Fig.1 Comparison of 25 (OH) D levels among four groups of subjects

圖2 四組受試者Irisin水平的比較注：與NC組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05。Fig.2 Comparison of Irisin levels among four groups of subjects

2.2 血清Irisin水平與臨床生化指標的Pearson相關(guān)性分析

血清Irisin與年齡、BMI、TC、TG、HDL-C相關(guān)性無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C均呈負相關(guān)(r=-0.532、r=-0.373，r=-0.519,r=-0.514、r=-0.426,P<0.05)，與BMD(Neck、L1～4)、25(OH)D呈正相關(guān)(r=0.578、r=0.458,r=0.213，P<0.05)。見表3。

表3 Irisin與其它變量的相關(guān)分析Table 3 Correlations analysis between Irisin and other variable

2.3 絕經(jīng)后T2DM合并骨質(zhì)疏松的 Logistic回歸分析

以T2DM患者為整體，以有無合并骨質(zhì)疏松為因變量(有=1，無=0)，以FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、HDL-C、25(OH)D、Irisin為自變量，納入多因素Logistic回歸分析，進行各項指標之間相互校正。最后7個因素進入模型，LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、25(OH)D、Irisin為T2DM患者合并骨量疏松的影響因素，其中FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、LDL-C是絕經(jīng)后T2DM患者合并骨質(zhì)疏松的獨立危險因素，而25(OH)D、Irisin為其保護因素。見表4。

表4 T2DM患者合并骨質(zhì)疏松影響因素的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of the influencing factors of osteoporosis in T2DM patients

3 討論

T2DM是當前世界第一大流行性疾病，可以引起很多并發(fā)癥[6]。隨著我國人口老齡化程度的不斷加劇，OP的發(fā)病率明顯上升[7]，絕經(jīng)后T2DM合并OP發(fā)病率高，危害重，花費高，給社會及家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔。絕經(jīng)后女性是普通人群里面特殊的一個群體，由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，不僅容易發(fā)生骨量流失，且流失速度較未絕經(jīng)女性快，也容易發(fā)生糖代謝紊亂，而并發(fā)糖尿病[8]。絕經(jīng)后女性O(shè)P引起的骨質(zhì)疏松性骨折危害大，致殘率、致死率高，嚴重危害絕經(jīng)后女性的健康，并且大多數(shù)絕經(jīng)后女性在發(fā)生骨折后才被明確診斷，錯過了最佳治療時機。雌激素是維持女性健康的重要激素，絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，雌、雄激素水平紊亂可能誘發(fā)體內(nèi)胰島素抵抗，進而影響人群的健康及生活質(zhì)量[9]。雌激素作用于成骨細胞上的雌激素受體(ER)，對于減少骨量的流失有一定作用。骨量減少使骨吸收增加，繼發(fā)性的引起甲狀旁腺功能亢進，加重骨量流失的過程。雌激素水平降低也會引起骨小梁的變細與斷裂、骨形成的速度減慢，骨吸收大于骨形成，出現(xiàn)骨骼退行性病變、骨脆性增長，加重骨量減少甚至骨質(zhì)疏松[10]。維生素D的經(jīng)典生理學作用是增加腸鈣的吸收，使血清鈣濃度增加從而影響體內(nèi)的骨代謝，同時也參與了糖代謝的過程，因此，維生素 D 缺乏的人群容易罹患糖代謝紊亂及OP[11]。維生素D缺乏是糖尿病合并骨質(zhì)疏松的獨立危險因素之一。

2012年,Spiegelman實驗室的有關(guān)學者率先發(fā)現(xiàn)并報道了一種新的“肌因子”Irisin(鳶尾素),作為新發(fā)現(xiàn)的因子，其命名起源于希臘神話中的彩虹女神Iris，前期是Bostr?m在小鼠肌肉組織中第一次被發(fā)現(xiàn)。在肌肉中表達形式為III型膜前體蛋白，即FNDC5，然后通過蛋白水解的作用進一步生成Irisin后釋放入血。由于 Irisin 具有“燃燒脂肪”等作用，有望用于糖尿病的治療。Irisin是一種新型的多肽，在人類和動物的生物學和生理學中發(fā)揮著極其重要的作用,還能改善胰島素抵抗[12-13]。血清Irisin是機體運動后從骨骼肌釋放的主要激素，可增加脂肪組織能量的消耗[14]。糖尿病伴骨量流失的病人Irisin水平升高與其代謝紊亂有關(guān)[15]。有研究[16-17]表明T2DM合并OP患者血清中Irisin水平明顯減低。本研究顯示，正常對照組、T2DM骨量正常組、T2DM骨量減少組、T2DM骨質(zhì)疏松組四組血清中的Irisin水平逐漸減低，這與以上研究結(jié)果是一致的。Irisin在糖代謝及骨代謝中發(fā)揮相當重要的作用[18]，但是，不同骨量狀態(tài)下絕經(jīng)后T2DM女性血清Irisin、25(OH)D水平變化情況以及它們相互之間的關(guān)系如何，目前國內(nèi)外未見相關(guān)文獻報道。本研究發(fā)現(xiàn)，Irisin可能是絕經(jīng)后初診T2DM女性骨量流失的獨立影響因素[19]。本研究結(jié)果表明，血清中25(OH)D與Irisin呈正相關(guān)，與HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C呈負相關(guān)。隨著骨量流失，血清中Irisin、25(OH)D逐漸降低(正常對照組>T2DM骨量正常組>T2DM骨量減少組>T2DM骨質(zhì)疏松組)，而HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平逐漸升高(正常對照組

綜上所述，血清Irisin、25(OH)D降低，可能會引起機體內(nèi)糖脂代謝紊亂，而導致骨量流失，反之，骨量流失會進一步加重糖脂代謝紊亂，從而引起血清Irisin、25(OH)D水平的進一步減低，這樣就形成了惡性循環(huán)。因此，關(guān)注絕經(jīng)后女性患者糖、脂代謝的同時，應(yīng)密切關(guān)注其血清中Irisin、25(OH)D水平，可能會對防治絕經(jīng)后女性的糖代謝紊亂及骨質(zhì)疏松有一定的作用，但其具體的作用機制有待于進一步研究和探索。