榮國(guó)光, Arnalo Menez , Elie Bou Assi , 趙博, Mohama Sawan ,,*

a School of Engineering, Westlake University, Hangzhou 310024, China

b Institute of Advanced Study, Westlake Institute for Advanced Study, Hangzhou 310024, China

c Polystim Neurotech Laboratory, Polytechnique Montréal, Montréal H3T1J4, Canada

d Institute of VLSI Design, College of Information Science and Electronic Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China

1. 引言

人工智能（artificial intelligence, AI）定義為機(jī)器的智能，而不是人類或其他生物的智能[1,2]。人工智能也可以定義為對(duì)“智能代理”的研究：任何能夠感知和理解其周圍環(huán)境并采取相應(yīng)適當(dāng)行動(dòng)以最大限度地實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)的代理或設(shè)備都可以被稱作人工智能[3]。人工智能也指機(jī)器在學(xué)習(xí)和分析過(guò)程中能夠模擬人的思維，從而解決問(wèn)題。因此，人工智能有時(shí)也被稱為“機(jī)器學(xué)習(xí)”（machine learning, ML）[4]。

通常，人工智能涉及一個(gè)由軟件和硬件組成的系統(tǒng)。從軟件的角度來(lái)看，人工智能特別關(guān)注算法。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network, ANN）是執(zhí)行人工智能算法的概念框架[5]。這是一個(gè)模擬人腦的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，其中神經(jīng)元之間有加權(quán)的通信通道[6]。一個(gè)神經(jīng)元可以對(duì)來(lái)自鄰近神經(jīng)元的多個(gè)刺激作出反應(yīng)，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)可以根據(jù)來(lái)自環(huán)境的不同輸入改變其狀態(tài)[7]。因此，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural network, NN）可以產(chǎn)生輸出作為它對(duì)環(huán)境刺激的反應(yīng)，就像我們的大腦對(duì)不同環(huán)境變化的反應(yīng)一樣。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通常是具有不同配置的分層結(jié)構(gòu)。研究人員設(shè)計(jì)了能夠進(jìn)行三類功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。①監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：任務(wù)是根據(jù)輸入和輸出的示例推斷一個(gè)函數(shù)，將輸入映射到輸出；②無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)：任務(wù)是從未標(biāo)記、未分類的測(cè)試數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，以識(shí)別數(shù)據(jù)中的共同特征，并且不是對(duì)系統(tǒng)反饋?zhàn)鞒鲰憫?yīng)，而是根據(jù)已確定的共同特征在新數(shù)據(jù)中的存在或不存在作出反應(yīng)；③強(qiáng)化學(xué)習(xí)：任務(wù)是在給定的環(huán)境中采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)，以最大化獎(jiǎng)勵(lì)和最小化懲罰，兩者都具有某種累積性質(zhì)[8]。隨著計(jì)算能力的提高，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變得“更深”，意味著更多的神經(jīng)元參與到網(wǎng)絡(luò)中來(lái)模擬人腦并進(jìn)行學(xué)習(xí)。因此，產(chǎn)生技術(shù)術(shù)語(yǔ)“深度學(xué)習(xí)”[9,10]。

從硬件的角度來(lái)看，人工智能主要是在物理計(jì)算平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法。最簡(jiǎn)單的方法是在通用CPU上實(shí)現(xiàn)多線程或多核配置[7]。此外，對(duì)于大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而言，GPU在卷積計(jì)算方面優(yōu)于CPU [11]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CPU和GPU聯(lián)合處理比單CPU處理效率更高，特別是對(duì)于脈沖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[12,13]。此外，一些可編程或可定制的加速器硬件平臺(tái)，如現(xiàn)場(chǎng)可編程門陣列（field programmable gate array, FPGA）和專用集成電路（application specific integrated circuits, ASIC），可以在計(jì)算能力、功率效率和外型尺寸方面以更高效的方式實(shí)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以實(shí)現(xiàn)定制應(yīng)用[14]。與GPU和CPU相比，這些平臺(tái)可以針對(duì)特定的應(yīng)用程序進(jìn)行定制，因此比GPU和CPU更節(jié)能、更緊湊。如果需要在邊緣設(shè)備[如無(wú)線網(wǎng)絡(luò)中的移動(dòng)電話或物聯(lián)網(wǎng)（internet-of-things,IOT）中的傳感器節(jié)點(diǎn)]中部署人工智能，則需要進(jìn)一步提高電源效率和減小外型尺寸。研究人員嘗試使用模擬集成電路[15,16]、自旋電子學(xué)[17]和記憶電阻器[18-20]來(lái)實(shí)現(xiàn)人工智能算法。其中一些新的平臺(tái)，如記憶電阻器交叉線電路[21]，可以將計(jì)算與內(nèi)存合并，從而避免了傳統(tǒng)von Neumann體系結(jié)構(gòu)的“內(nèi)存墻”問(wèn)題。此類內(nèi)存訪問(wèn)是更新計(jì)算所需參數(shù)而必須完成的操作。最近，研究人員試圖通過(guò)減少用于數(shù)據(jù)表示的位數(shù)來(lái)提高人工智能實(shí)現(xiàn)的效率。結(jié)果表明，當(dāng)數(shù)據(jù)表示從32位或16位下降到8位時(shí)，仍可以保持相當(dāng)?shù)挠?jì)算精度。其優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算速度更快、功率更小、外形尺寸更小[22]。然而，“內(nèi)存墻”的限制依然存在。另一方面，采用適當(dāng)?shù)挠?xùn)練方法，如深度而不是表面水平的訓(xùn)練[23]、預(yù)訓(xùn)練技術(shù) [24]，以及平衡的數(shù)據(jù)集[25]、足夠的數(shù)據(jù)集[26]和恒定的數(shù)據(jù)集可用性[27]都是提高人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性能的重要考慮因素。

由于人工智能技術(shù)在軟件和硬件方面的快速發(fā)展，它已被應(yīng)用于各種技術(shù)領(lǐng)域，如物聯(lián)網(wǎng)[28]、機(jī)器視覺(jué)[29]、自動(dòng)駕駛[30,31]、自然語(yǔ)言處理[32,33]和機(jī)器人[34]。最有趣的是，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究人員一直在積極嘗試應(yīng)用人工智能來(lái)幫助改善分析和治療結(jié)果，從而提高整個(gè)醫(yī)療行業(yè)的效果[35-37]。圖1顯示了1999—2018年這一領(lǐng)域過(guò)去20年的出版物數(shù)量。從圖中可以看出，此領(lǐng)域的研究興趣有明顯的增長(zhǎng)，特別是在過(guò)去5年，增長(zhǎng)非常突出?？梢灶A(yù)測(cè)，該領(lǐng)域未來(lái)還將呈現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)。早在幾十年前，就有人設(shè)想了人工智能對(duì)生物醫(yī)學(xué)的幫助[38]。事實(shí)上，一些已發(fā)表的綜述論文回顧了人工智能在生物醫(yī)學(xué)工程中的作用[36,37]。近年來(lái)，人工智能及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用取得了新的進(jìn)展。

本文綜述了人工智能在生物醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的最新突破，包括生物醫(yī)學(xué)工程和醫(yī)療保健的主要領(lǐng)域。

圖1 . 近20年來(lái)，有關(guān)人工智能在生物醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的研究越來(lái)越受到關(guān)注，這一問(wèn)題的出版物數(shù)量也證明了這一點(diǎn)。文獻(xiàn)檢索是由Web of Science以“Artificial Intelligence”或“Machine Learning”為主題，并以“Biomedicine”或“Biomedical”為主題進(jìn)行的。

醫(yī)療保健的目標(biāo)是變得更加個(gè)性化、預(yù)測(cè)性、預(yù)防性和參與性，人工智能可以在這些方面做出重大貢獻(xiàn)。從所取得的進(jìn)展來(lái)看，我們估計(jì)人工智能將繼續(xù)發(fā)展和成熟，成為生物醫(yī)學(xué)的強(qiáng)大工具。本文的其余部分闡述了主要的人工智能應(yīng)用，其中第2節(jié)的主題是信息處理和算法實(shí)現(xiàn)，第3節(jié)的主題是疾病診斷和預(yù)測(cè)，第4節(jié)報(bào)道了兩種醫(yī)療疾病預(yù)測(cè)的案例研究，最后，第5節(jié)闡述結(jié)論和總結(jié)。

2. 信息處理與算法實(shí)現(xiàn)

人工智能在生物醫(yī)學(xué)中的主要應(yīng)用可分為4類。本節(jié)介紹的前三類方法旨在有效地處理大數(shù)據(jù)，并快速訪問(wèn)以解決與醫(yī)療保健相關(guān)的問(wèn)題。這些應(yīng)用涉及老年人和殘疾人的生活輔助、自然語(yǔ)言處理技術(shù)和基礎(chǔ)研究活動(dòng)。人工智能的最后一類應(yīng)用涉及疾病的診斷和預(yù)測(cè)，這部分將在第3節(jié)中進(jìn)行分析。

2.1. 生活輔助中的人工智能

在老年人和殘疾人生活輔助領(lǐng)域，使用相應(yīng)智能機(jī)器人系統(tǒng)的人工智能應(yīng)用程序正在為提高此類人群的生活質(zhì)量鋪平道路。最近發(fā)表的一篇綜述介紹了為失去生活自理能力的人提供的智能家居功能和工具，以及基于無(wú)線傳感器網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)挖掘和人工智能的智能解決方案模型[39]。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以通過(guò)特定的圖像處理步驟進(jìn)行訓(xùn)練，以將人類面部表情識(shí)別為命令?；诿娌勘砬榉治龅娜藱C(jī)界面（human machine interface, HMI）允許殘疾人在沒(méi)有操縱桿或傳感器連接到身體的情況下控制輪椅和機(jī)器人輔助車輛[40]。

一個(gè)被稱為“RUDO”的“環(huán)境智能系統(tǒng)”可以幫助盲人更好地融入視力正常的人的生活，并允許盲人在信息和電子等專業(yè)領(lǐng)域工作[41]。盲人可以通過(guò)一個(gè)單一的用戶界面使用這個(gè)智能助手的多種功能?；谌斯ぶ悄艿摹爸悄苤帧笨梢詭椭袐D在分娩的關(guān)鍵階段提供飲食和其他必要的建議?；谧陨碇悄埽⒔Y(jié)合“所有相關(guān)人員之間的基于云的通信媒體”，它能夠提供“高水平”的建議[42]。

基于雷達(dá)多普勒時(shí)頻信號(hào)和稀疏貝葉斯分類器的墜落檢測(cè)系統(tǒng)可以降低老年人墜落的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥[43]。事實(shí)上，有報(bào)道已成功開發(fā)“環(huán)境輔助生活”（ambient assisted living, AAL）的“智能通信架構(gòu)”系統(tǒng)，允許人工智能處理從不同通信渠道或技術(shù)收集的信息，從而確定網(wǎng)絡(luò)環(huán)境中事件的發(fā)生和老年人的輔助需求[44]。智能家居引入的“環(huán)境智能”可以為老年人提供活動(dòng)意識(shí)和后續(xù)活動(dòng)幫助，這使得“就地養(yǎng)老”即在家養(yǎng)老在AAL環(huán)境下得以實(shí)現(xiàn)。例如，對(duì)老年人活動(dòng)有意識(shí)的“篩選活動(dòng)受限和安全意識(shí)”（screening of activity limitation and safety awareness, SALSA）智能機(jī)可以幫助老年人進(jìn)行日常藥物治療活動(dòng)[45]。此外，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的運(yùn)動(dòng)分析和步態(tài)研究有助于警報(bào)危險(xiǎn)行為并激活預(yù)防措施[46,47]。圖2 [39]顯示了環(huán)境輔助生活的模型。

在該情況下，傳感器收集有關(guān)環(huán)境和人類行為的數(shù)據(jù)，然后通過(guò)云計(jì)算或邊緣智能進(jìn)行分析，最后決定需要采取哪些措施，并使用這些措施來(lái)激活警報(bào)或預(yù)防措施?；谌斯ぶ悄艿膶＜蚁到y(tǒng)結(jié)合移動(dòng)設(shè)備和個(gè)人數(shù)字助理（personal digital assistant, PDA），可以幫助記憶受損的人增強(qiáng)記憶能力，從而實(shí)現(xiàn)生活自理[48]。這是面向“非專家”用戶的“記憶恢復(fù)專家系統(tǒng)”（expert system for memory rehabilitation, ES-MR）的重要擴(kuò)展。

2.2. 生物醫(yī)學(xué)信息處理中的人工智能

自然語(yǔ)言處理在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面已取得了一些突破。在生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題解答（biomedical question answering, BioQA）領(lǐng)域，需要從文檔和數(shù)據(jù)集的存儲(chǔ)庫(kù)中快速、準(zhǔn)確地找到用戶提出的問(wèn)題的答案。因此，可以期望自然語(yǔ)言處理技術(shù)能夠搜索富含信息的答案[49]。首先，需要將生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題分為不同的類別，以便從答案中提取適當(dāng)?shù)男畔?。機(jī)器學(xué)習(xí)可以將生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題分為4種基本類型，準(zhǔn)確率接近90% [50]。然后，智能生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)可以有效地檢索最有可能包含生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題答案的部分文獻(xiàn)[51]。一種處理4種基本生物醫(yī)學(xué)問(wèn)答類型之一的新方案，即基于單詞情感分析的“是”或“否”的答案生成器，可以有效地從二進(jìn)制答案中提取信息[52]。

生物醫(yī)學(xué)信息處理中一個(gè)非常重要的任務(wù)是收集較長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)不同來(lái)源的臨床信息，并進(jìn)行信息合并、比較和沖突解決[53]。長(zhǎng)期以來(lái)，這是一項(xiàng)由人來(lái)完成的耗時(shí)、費(fèi)力且不令人滿意的工作。人工智能已被證明能夠高效率和準(zhǔn)確地完成這些任務(wù)，其結(jié)果與專業(yè)評(píng)估人員所能做到的一樣準(zhǔn)確[54]。此外，需要對(duì)醫(yī)學(xué)敘述數(shù)據(jù)進(jìn)行自然語(yǔ)言處理，以使人類從跟蹤時(shí)間事件同時(shí)保持結(jié)構(gòu)和前因后果的挑戰(zhàn)性任務(wù)中擺脫出來(lái)[55]。機(jī)器學(xué)習(xí)可用于處理高度復(fù)雜的臨床信息（如文本及其各種相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)），將邏輯推理納入數(shù)據(jù)集，并將所學(xué)知識(shí)用于多種目的[56]。

圖2 . 一種適合當(dāng)?shù)乩淆g化的環(huán)境輔助生活模式原型[39]。SMS：短消息服務(wù)（short message service）。

2.3. 生物醫(yī)學(xué)研究中的人工智能

除了能夠作為疾病診斷、管理和預(yù)后的電子醫(yī)生“eDoctor”，人工智能作為生物醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)強(qiáng)大工具還有未被探索的用途[57]。在全球范圍內(nèi)，生物醫(yī)學(xué)研究和創(chuàng)新活動(dòng)中的人工智能可以加速學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的篩選和索引[58,59]。在這個(gè)方向上，最新的研究課題包括腫瘤抑制機(jī)制[60]、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息提取[61]、人類基因組遺傳關(guān)聯(lián)的生成以幫助將基因組發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到醫(yī)療實(shí)踐[62]等。在文獻(xiàn)總結(jié)方面，生物醫(yī)學(xué)研究人員可以有效地借助基于語(yǔ)義圖的人工智能方法，對(duì)給定感興趣的主題完成要求較高的任務(wù)[63]。此外，在論文數(shù)量超出可讀性時(shí)，人工智能不僅可以幫助生物醫(yī)學(xué)研究人員搜索到感興趣的文獻(xiàn)，還可以對(duì)其進(jìn)行排序。這使得研究人員可以制定和測(cè)試切題的科學(xué)假設(shè)，這是生物醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)非常重要的部分。例如，研究人員可以在人工智能的幫助下，在不斷增加的文獻(xiàn)量中篩選和排列感興趣的圖表[64]，以制定和測(cè)試假設(shè)。

一些智能醫(yī)療設(shè)備正變得越來(lái)越“有意識(shí)”[65,66]，可以在生物醫(yī)學(xué)研究中對(duì)這種“意識(shí)”進(jìn)行探索。被稱為“計(jì)算建模助手”（computational modeling assistant,CMA）的智能代理可以幫助生物醫(yī)學(xué)研究人員從他們的概念模型中構(gòu)建“可執(zhí)行”的模擬模型[67]。圖3 [67]顯示了CMA與人類研究人員之間的流程和交互的總體圖。CMA擁有各種知識(shí)、方法和數(shù)據(jù)庫(kù)。研究者的假設(shè)被表示為生物模型，也被提供給CMA作為輸入。CMA的智能使所有這些知識(shí)和模型得以整合，并將研究者的假設(shè)轉(zhuǎn)化為具體的模擬模型。然后，研究人員審查并選擇最佳模型，CMA為所選模型生成仿真代碼。通過(guò)這種方式，CMA能夠顯著加快研究過(guò)程并提高產(chǎn)出率。此外，一些具有直覺(jué)的機(jī)器可以指導(dǎo)生物醫(yī)學(xué)成像、口腔外科和整形外科等領(lǐng)域的科學(xué)研究[68,69]。為了更好地理解這一發(fā)展的影響，有學(xué)者對(duì)人類意識(shí)和機(jī)器意識(shí)及其與生物醫(yī)學(xué)工程的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了討論[70]。

3. 疾病診斷與預(yù)測(cè)

圖3 . 從各種本體和知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)的角度[68]，對(duì)研究者和CMA之間的過(guò)程流和相互作用進(jìn)行了一般性的展望。ODE：常微分方程（ordinary differential equation）；PDE：偏微分方程（partial differential equation）；GO：基因腫瘤學(xué)（gene oncology）；FMA：解剖學(xué)本體基礎(chǔ)模型（foundational model of anatomy ontology）；SBO：系統(tǒng)生物學(xué)本體（systems biology ontology）；REX：物理化學(xué)過(guò)程本體（physicochemical process ontology）。

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，疾病診斷對(duì)人工智能有最迫切的需求。這一領(lǐng)域取得了許多有趣的突破。人工智能使衛(wèi)生專業(yè)人員能夠?qū)Χ喾N疾病進(jìn)行早期和更準(zhǔn)確的診斷[71]。一類主要的診斷是基于使用生物傳感器或生物芯片的體外診斷。例如，基因表達(dá)，這是一個(gè)非常重要的診斷工具，可以通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行分析，其中人工智能解釋微陣列數(shù)據(jù)以分類和檢測(cè)異常[72,73]。另一個(gè)新的應(yīng)用是將癌癥微陣列數(shù)據(jù)分類用于癌癥診斷[74]。

生物傳感器和相關(guān)的床邊診斷系統(tǒng)（point-of-care testing, POCT）在集成人工智能后，可用于早期診斷心血管疾病[75]。除了診斷，人工智能還可以幫助預(yù)測(cè)癌癥患者的生存率，如結(jié)腸癌患者[76]。研究人員還發(fā)現(xiàn)了機(jī)器學(xué)習(xí)在生物醫(yī)學(xué)診斷中的一些局限性，并建議采取措施將這些缺陷的影響降到最低[77]。因此，人工智能在診斷和預(yù)測(cè)方面仍有很大的潛力。

另一類重要的疾病診斷是基于醫(yī)學(xué)成像（二維信息）和信號(hào)處理（一維信息）。這些技術(shù)已被用于疾病的診斷、管理和預(yù)測(cè)。在一維信號(hào)處理方面，人工智能已應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)信號(hào)特征提取[78]，如腦電圖（electroencephalography, EEG）[79]、肌電圖（electromyography,EMG）[80]和心電圖（electrocardiography, ECG）[81]。腦電圖的一個(gè)重要應(yīng)用是癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作對(duì)減少其對(duì)患者的影響具有重要意義[82]。近年來(lái)，人工智能被公認(rèn)是精確可靠的預(yù)測(cè)系統(tǒng)的關(guān)鍵要素之一[83,84]?，F(xiàn)在可以通過(guò)深度學(xué)習(xí)進(jìn)行預(yù)測(cè)[85]，預(yù)測(cè)平臺(tái)可以部署在移動(dòng)系統(tǒng)中[86]。人工智能還可以在基于生物醫(yī)學(xué)圖像處理的診斷中發(fā)揮重要作用[87]。人工智能已被用于圖像分割[88]、多維成像[89]和熱成像[90]，以提高圖像質(zhì)量和分析效率。人工智能還可以部署在便攜式超聲波設(shè)備中，這樣未經(jīng)訓(xùn)練的個(gè)人就可以使用超聲波在欠發(fā)達(dá)地區(qū)作為診斷多種疾病的強(qiáng)大工具[91]。

除上述應(yīng)用外，人工智能還可以幫助標(biāo)準(zhǔn)決策支持系統(tǒng)（decision support system, DSS）[92,93]提高診斷準(zhǔn)確性，促進(jìn)疾病管理，減輕人員負(fù)擔(dān)。例如，人工智能被用于癌癥的綜合管理[94]，支持熱帶疾病[95]和心血管疾病[96]的診斷和管理，支持診斷的決策過(guò)程[92]。所有這些應(yīng)用都表明，人工智能可以作為一個(gè)強(qiáng)有力的工具，用于早期和準(zhǔn)確的診斷、管理甚至預(yù)測(cè)疾病和患者狀況。本文給出兩個(gè)案例研究，詳述如下。

4. 醫(yī)療衛(wèi)生

人工智能正在覆蓋廣泛的醫(yī)療保健應(yīng)用[97]。特別是，它被用于信號(hào)和圖像處理，以及人體功能變化的預(yù)測(cè)，如膀胱控制[98]、癲癇發(fā)作[99]和中風(fēng)預(yù)測(cè)[100]等。下面我們將介紹兩個(gè)典型的案例研究，即膀胱充盈和癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)。

4.1. 膀胱容積預(yù)測(cè)

當(dāng)由于脊髓損傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、健康狀況或老化導(dǎo)致膀胱儲(chǔ)存和排尿功能失效時(shí)，會(huì)發(fā)生各種并發(fā)癥，影響患者的健康狀況。目前，可以通過(guò)植入式神經(jīng)刺激器來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物難治性患者膀胱功能的部分恢復(fù)。為了通過(guò)有條件的神經(jīng)刺激來(lái)提高所使用的神經(jīng)假體的效率和安全性[101]，需要一種檢測(cè)存儲(chǔ)尿液的膀胱傳感器來(lái)提供一種反饋裝置，僅在需要時(shí)才應(yīng)用電刺激。該傳感器還可用于感覺(jué)受損的患者在需要排空膀胱時(shí)或在不完全排尿后殘余排尿量異常高時(shí)通知患者。

我們提出了新的方法[102]并開發(fā)了一個(gè)專用的數(shù)字信號(hào)處理器[103]，利用膀胱中普通的神經(jīng)根（機(jī)械感受器）的傳入神經(jīng)活動(dòng)來(lái)檢測(cè)尿液中的壓力和充盈度，并可描述填充過(guò)程中的變化。

智能神經(jīng)假體通常由兩部分組成：一部分植入患者體內(nèi)；另一部分作為可穿戴設(shè)備攜帶。這兩個(gè)裝置通常通過(guò)無(wú)線鏈路連接，該鏈路將數(shù)據(jù)和能量傳輸給植入物。內(nèi)部單元執(zhí)行多種功能：神經(jīng)信號(hào)記錄；傳遞感覺(jué)信息之信號(hào)的芯片內(nèi)處理（取決于應(yīng)用的不同程度）；使用功能電刺激（functional electrical stimulation, FES）技術(shù)對(duì)適當(dāng)神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)刺激；與外部單元通信；植入裝置的邏輯控制功能。當(dāng)需要額外的信號(hào)處理來(lái)執(zhí)行更復(fù)雜的算法時(shí)，需要額外的計(jì)算能力。由于尺寸、功耗、溫升、電磁放電等原因，有些算法不適合在植入物內(nèi)執(zhí)行。內(nèi)部單元將記錄的信號(hào)發(fā)送給外部單元，外部單元將執(zhí)行更復(fù)雜的計(jì)算，并將返回適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)刺激命令。外部基站集成了植入物用戶界面和植入物計(jì)算機(jī)界面，以提高靈活性。

本節(jié)所述的工作旨在設(shè)計(jì)一種有效的膀胱植入式容積和壓力傳感器，能夠向神經(jīng)假體提供必要的反饋。該傳感器最終可用于實(shí)施條件神經(jīng)刺激方法以恢復(fù)膀胱功能，或用于對(duì)因上述幾種疾病和條件而感覺(jué)受損的患者進(jìn)行膀胱充盈感測(cè)。為了更好地滿足患者對(duì)膀胱神經(jīng)假體裝置的需求，我們選擇在植入式裝置中實(shí)施一個(gè)優(yōu)化的數(shù)字信號(hào)處理器，能夠?qū)崟r(shí)解碼膀胱壓力和容量。這種方法極大地影響了下面描述的最合適的預(yù)測(cè)方法的選擇。

我們提出了基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的定性和定量監(jiān)測(cè)方法，對(duì)膀胱自然傳感器（即響應(yīng)膀胱壁伸展的機(jī)械感受器）產(chǎn)生的神經(jīng)傳入活動(dòng)進(jìn)行解碼。為了實(shí)現(xiàn)這些方法，需要對(duì)植入單元記錄的神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行檢測(cè)、鑒別（分類），然后實(shí)時(shí)解碼。提出的定性方法僅在三個(gè)層面（即低、中、高）對(duì)膀胱充盈度進(jìn)行解碼。這種方法允許使用更少的硬件資源并顯著減少運(yùn)算量，從而使功耗最小化。定量方法需要更復(fù)雜的算法來(lái)計(jì)算膀胱體積或壓力，以反饋神經(jīng)刺激的閉環(huán)系統(tǒng)，但由于采用了定制的硬件，因此在植入裝置中可以以最小功耗運(yùn)行。

用于定性和定量方法的監(jiān)控算法首先實(shí)時(shí)執(zhí)行離線學(xué)習(xí)階段（也稱為訓(xùn)練階段）。在此階段，傳感器學(xué)習(xí)或識(shí)別用于實(shí)時(shí)監(jiān)控的參數(shù)。在學(xué)習(xí)階段，我們可以選擇最好的算法，不管它們的復(fù)雜性和執(zhí)行時(shí)間如何，因?yàn)樗鼈兪窃谕ㄟ^(guò)外部單元連接到植入物的計(jì)算機(jī)中離線執(zhí)行的。由于學(xué)習(xí)階段的存在，我們可以將復(fù)雜度和硬件負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)移到離線處理中，從而使實(shí)時(shí)監(jiān)控階段能夠以較低的復(fù)雜度和有效的預(yù)測(cè)算法以及優(yōu)化的功耗來(lái)實(shí)現(xiàn)。學(xué)習(xí)階段包括6個(gè)方面。

（1）數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)調(diào)節(jié)：帶通濾波、帶非因果線性相位有限脈沖響應(yīng)（finite input response, FIR）濾波器。

（2）識(shí)別與膀胱容積和（或）壓力最相關(guān)的傳入神經(jīng)活動(dòng)（圖4所示示例中的單元1）。使用斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)（ρ）而不是皮爾遜（線性）相關(guān)系數(shù)，因?yàn)榍罢吒鼉A向于評(píng)估單調(diào)依賴性，而不一定是線性的，這提高了我們估計(jì)方法的魯棒性。等式（1）用于計(jì)算斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)：

式中，ρk為k類單元的斯皮爾曼系數(shù)；k為檢測(cè)到的等級(jí)數(shù)；n為沿記錄信號(hào)使用的時(shí)間幀數(shù)，此后稱為幀數(shù)；FRi,k為裝置使用的每秒放電率；Vi,k為同一幀數(shù)的平均體積；分別為相對(duì)k級(jí)的所有放電率和容積幀數(shù)的平均值。

（3）本底神經(jīng)活動(dòng)的計(jì)算：本底基線是由膀胱充裝生理鹽水前60 s的神經(jīng)放電率（firing rate, FR）的平均值計(jì)算得到。

（4）使用幀數(shù)進(jìn)行容積曲線量化。結(jié)果在有限數(shù)量的幀數(shù)中，選擇適當(dāng)?shù)膶挾?，并以此定義為幀寬（bin width, BW）。

（5）FR積分：計(jì)算幀數(shù)內(nèi)的FR（即所選單元幀數(shù)內(nèi)檢測(cè)到的尖峰數(shù)量），此后稱為幀數(shù)積分率（ bin-inte-grated-rate, BIR）。

圖4 . 在膀胱緩慢填充中記錄的傳入活動(dòng)記錄（ENG），同時(shí)顯示了識(shí)別的三個(gè)單元的尖峰掃描。在本例中，第1單元的活動(dòng)與膀胱容積的相關(guān)性最好。ENG：電神經(jīng)圖；Pves：膀胱壓力；U1：第1單元；U2：第2單元；U3：第3單元。

（6）體積或壓力預(yù)測(cè)。如前所述，我們使用兩種算法進(jìn)行膀胱體積或壓力預(yù)測(cè)，定性預(yù)測(cè)三個(gè)級(jí)別的膀胱充盈度，另一個(gè)用于量化。下面簡(jiǎn)要介紹兩種算法。

定性容積或壓力預(yù)測(cè)算法預(yù)測(cè)三個(gè)代表膀胱充盈度的水平（低、中、高）：低容積（舒適水平）、需要排空的容積水平（在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)）以及促使排空的高容積（尿液泄漏的風(fēng)險(xiǎn)）。設(shè)定的閾值對(duì)應(yīng)于膀胱容積的0.25倍、0.5倍和1.0倍。通過(guò)在學(xué)習(xí)階段使用基于線性回歸的算法，我們計(jì)算了上述三個(gè)充盈度的BIR0.25、BIR0.5和BIR1.0。最后，通過(guò)在實(shí)時(shí)計(jì)算的BIR內(nèi)找到最小距離，并存儲(chǔ)參考值（BIR0.25、BIR0.5和BIR1.0），實(shí)現(xiàn)了定性體積或壓力預(yù)測(cè)?；谶@種方法，每個(gè)幀數(shù)被分配到三個(gè)充盈度級(jí)別中的一個(gè)。為了找到最佳的幀數(shù)長(zhǎng)度，使用不同的間隔對(duì)幀寬BW進(jìn)行掃描，并使用等式（2）得出最佳（最低）定性估計(jì)誤差（Equal）。為了計(jì)算等式（2）中的Equal，我們計(jì)算了總體成功率（overall success rate,OSR）[104]，即狀態(tài)的所有良好分類與所有執(zhí)行分類的比率。OSR是通過(guò)添加Bi并除以幀數(shù)的總數(shù)（n）來(lái)評(píng)估的，Bi是估計(jì)狀態(tài)與實(shí)際狀態(tài)匹配的幀數(shù)的數(shù)量。

為了實(shí)現(xiàn)定量的體積和壓力估計(jì)，利用較少的硬件資源，采用回歸方法模型，如等式（3）所示：

式中，為估算體積；BIR如上文所定義；ci為回歸模型系數(shù)。我們使用雙夸爾魯棒擬合方法來(lái)計(jì)算ci，并將異常值的影響最小化[105]。通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型的真實(shí)神經(jīng)記錄進(jìn)行模擬（試驗(yàn)），得出回歸模型的最佳順序（N），如等式（3）所示。通過(guò)多次模擬試驗(yàn)，我們選擇了最小N和最短BW，其估計(jì)誤差最小。

用代替，等式（3）也可用于估算壓力。壓力估計(jì)所需的參數(shù)也可以在學(xué)習(xí)階段計(jì)算。

我們使用均方根誤差（root mean square error,RMSE），這是用式（4）計(jì)算的，用于在實(shí)時(shí)測(cè)試運(yùn)行中驗(yàn)證算法，在等式（4）中，Vi為幀數(shù)i的當(dāng)前體積（或壓力Vi）；（或）為使用等式（3）計(jì)算的相同幀數(shù)i的體積（或壓力）估算值；n為幀數(shù)的總數(shù)。

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)階段運(yùn)行以下步驟：①數(shù)字非因果濾波；②動(dòng)態(tài)尖峰分類；③使用最佳BW進(jìn)行BIR計(jì)算；④將BIR與基線進(jìn)行比較，并對(duì)于較低值將體積設(shè)置為0，如果BIR較高，則繼續(xù)；⑤使用等式（3）計(jì)算膀胱體積或壓力。如圖5 [106]中的示例所示，我們執(zhí)行了幾個(gè)運(yùn)行來(lái)測(cè)試和驗(yàn)證算法。

圖5 . 模擬實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)處理實(shí)驗(yàn)中的定量體積估計(jì)[106]。第一個(gè)測(cè)量周期被用作一個(gè)訓(xùn)練階段，隨后是兩個(gè)連續(xù)的周期，其中體積是從訓(xùn)練階段計(jì)算出來(lái)的。使用6階回歸模型，該纖維的最佳BW為47 s。第一個(gè)周期的擬合誤差和后兩個(gè)周期的估計(jì)誤差都很小，各周期的RMSEall分別為2%、3.9%和4.1%。

最后，利用麻醉大鼠的急性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了所有的算法。有關(guān)這些實(shí)驗(yàn)和預(yù)測(cè)算法的更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參見文獻(xiàn) [102]。

當(dāng)記錄的輸入活動(dòng)顯示斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)為0.6或更好時(shí)，我們成功地在100%的試驗(yàn)中定性預(yù)測(cè)膀胱充盈的三種狀態(tài)。我們還成功地利用適當(dāng)選擇的時(shí)間窗定量預(yù)測(cè)了膀胱容積和壓力。

我們實(shí)現(xiàn)了一個(gè)專用的數(shù)字信號(hào)處理器（digital signal processor, DSP），如圖6 [106]所示，運(yùn)行上述算法用于監(jiān)控膀胱容積或壓力。DSP實(shí)時(shí)運(yùn)行膀胱傳入神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)尖峰分類和感測(cè)解碼，以預(yù)測(cè)本節(jié)所述的體積或壓力值。使用合成數(shù)據(jù)（已知先驗(yàn)基礎(chǔ)事實(shí)）和來(lái)自膀胱傳入神經(jīng)的急性實(shí)驗(yàn)記錄的信號(hào)驗(yàn)證專用DSP。

動(dòng)態(tài)峰值排序算法在專用DSP上運(yùn)行，與文獻(xiàn)[103]中報(bào)道的其他工作相比具有優(yōu)勢(shì)。即使使用由高相關(guān)峰值波形和低信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）組成的復(fù)雜合成信號(hào)，我們也獲得了更高的精度（92%）。體積或壓力預(yù)測(cè)模塊在定量和定性估計(jì)方面的準(zhǔn)確率分別為94%和97%。

4.2. 癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)

癲癇是一種神經(jīng)退行性疾病，是最常見的神經(jīng)疾病之一，其特征是自發(fā)、不可預(yù)測(cè)和反復(fù)發(fā)作[107,108]。雖然首選治療方案包括長(zhǎng)期藥物治療，但藥物治療對(duì)超過(guò)1/3的患者是無(wú)效的。

另一方面，由于癲癇手術(shù)成功率非常低，并且伴有并發(fā)癥，求助于癲癇手術(shù)的患者比例仍然相對(duì)較低。一個(gè)有趣的研究方向是探索預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的可能性，如果可行的話，可能會(huì)促使制定替代性干預(yù)策略[83]。雖然早期癲癇預(yù)測(cè)的研究可以追溯到20世紀(jì)70年代[109]，但癲癇事件的數(shù)量有限、顱內(nèi)腦電圖（intracranial electroencephalography, iEEG）記錄的缺乏以及發(fā)作間隔期的有限程度一直是充分評(píng)估癲癇預(yù)測(cè)表現(xiàn)的主要障礙。

有趣的是，通過(guò)ieeg.org在線門戶網(wǎng)站[110]可獲取植入動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)裝置（NeuroVista）的天然癲癇犬的iEEG信號(hào)。然而，癲癇發(fā)作區(qū)并未公開或可用。我們課題組已經(jīng)調(diào)查了利用上述犬類數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)發(fā)作的可能性。隨后，我們對(duì)位于癲癇網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的電極進(jìn)行了基于直接傳遞函數(shù)（directed transfer function, DTF）的定量識(shí)別[111]。采用遺傳算法對(duì)發(fā)作前狀態(tài)的特征進(jìn)行選擇。提出了一種新的擬合函數(shù)，該函數(shù)對(duì)偏態(tài)數(shù)據(jù)分布不敏感。研究顯示，在預(yù)警時(shí)間占比為10%的情況下，平均敏感度為84.82%，提高了先前的癲癇預(yù)測(cè)性能[111]。

為了尋找癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)的新機(jī)會(huì)，我們還探索了基于高階譜分析的新特征來(lái)跟蹤癲癇發(fā)作前狀態(tài)。然后將提取的特征作為多層感知器的輸入進(jìn)行分類。我們的初步發(fā)現(xiàn)顯示，使用三種雙譜提取特征中的每一種，發(fā)作間隔期和發(fā)作前狀態(tài)之間存在顯著差異（p＜ 0.05）。平均振幅、歸一化雙譜熵和歸一化平方熵分別達(dá)到了73.26%、72.64%和78.11%的測(cè)試精度。此外，我們發(fā)現(xiàn)在相同的雙側(cè)犬iEEG記錄中，癲癇發(fā)作前期和發(fā)作間隔期的平均相位-振幅耦合狀態(tài)總是存在差異[112]。

圖6 . 用于膀胱容積或壓力監(jiān)測(cè)的專用數(shù)字信號(hào)處理器[106]。

相比之下，我們還探索了在高密度記錄中使用定量有效連通性測(cè)量來(lái)確定癲癇發(fā)作活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的可能性。此前，DTF用于量化iEEG記錄之間因果關(guān)系的能力已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)。然而，分析信號(hào)的準(zhǔn)平穩(wěn)性仍然是避免iEEG觸點(diǎn)間假連接的必要條件[113]。雖然在處理相對(duì)較少的接觸時(shí)，可以識(shí)別固定的時(shí)間點(diǎn)，但在分析高密度iEEG信號(hào)時(shí)，它變得更具挑戰(zhàn)性。最近，人們提出了一種時(shí)變DTF，即頻譜加權(quán)自適應(yīng)定向傳遞函數(shù)（spectrum weighted adaptive directed transfer function,swADTF）。swADTF能夠處理非平穩(wěn)性問(wèn)題，并自動(dòng)識(shí)別感興趣的頻率范圍[113]。隨后，我們通過(guò)在高密度記錄上使用swADTF驗(yàn)證了發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作活動(dòng)發(fā)生區(qū)域和消亡區(qū)域的可能性[114]。該數(shù)據(jù)庫(kù)由在蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院中心接受術(shù)前評(píng)估的難治性癲癇患者的數(shù)據(jù)組成。有趣的是，對(duì)于手術(shù)切除后沒(méi)有癲癇發(fā)作的患者，確定的癲癇活動(dòng)源在癲癇灶和切除體積內(nèi)。相反，在術(shù)后仍有癲癇的患者中發(fā)現(xiàn)了額外的或不同的發(fā)生區(qū)域。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了使用swDTF精確識(shí)別癲癇發(fā)作發(fā)生和消亡部位的可行性。因此，在未來(lái)的癲癇預(yù)測(cè)研究中，推薦了基于有效連通性措施的電極選擇方法。

最近的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了利用iEEG記錄預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的可行性；從發(fā)作間隔期到發(fā)作狀態(tài)的轉(zhuǎn)變包括一個(gè)“積聚”，可以通過(guò)高級(jí)特征提取和人工智能技術(shù)進(jìn)行跟蹤。然而，在將現(xiàn)有方法轉(zhuǎn)化為真正的臨床設(shè)備之前，需要在特征提取、電極選擇以及硬件和深度學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)等方面進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

5. 結(jié)論

本文綜述了人工智能在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最新進(jìn)展，包括疾病診斷與預(yù)測(cè)、生活輔助、生物醫(yī)學(xué)信息處理和生物醫(yī)學(xué)研究。人工智能還在許多其他的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著有趣的應(yīng)用?？梢?，人工智能在生物醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，不僅是因?yàn)槿斯ぶ悄茏陨淼牟粩噙M(jìn)步，還因?yàn)樯镝t(yī)學(xué)問(wèn)題固有的復(fù)雜性和人工智能解決此類問(wèn)題的適用性。新的人工智能技術(shù)能力可為生物醫(yī)學(xué)提供新的解決方案，生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展對(duì)人工智能的能力提出了新的要求。這一供求匹配和耦合發(fā)展將使這兩個(gè)領(lǐng)域在可預(yù)見的未來(lái)取得顯著進(jìn)展，最終將有利于提高有需求的患者的生活質(zhì)量。

Nomenclature

AAL ambient assisted living

AI artificial intelligence

AN artificial neural network

ASIC application-specific integrated circuits

BioQA biomedical question answering

BIR bin-integrated rate

CMA computational modeling assistant

DSP digital signal processor

DSS decision support system

DTF directed transfer function

ECG electrocardiography

EEG electroencephalography

EMG electromyography

ES-MR expert system for memory rehabilitation

CPU central processing unit

GPU graphical processing unit

FES functional electrical stimulation

FIR finite impulse response

FPGA field-programmable gate array

HMI human-machine interface

iEEG intracranial electroencephalography

IoT Internet of Things

ML machine learning

NN neural network

PDA personal digital assistant

PLA people with loss of autonomy

POCT point-of-care testing

RMSE root mean square error

SALSA screening of activity limitation and safety awareness

swADTF spectrum-weighted adaptive directed transfer function

FR firing rate

BW bin width

OSR overall success rate

致謝

本工作得到了西湖大學(xué)科研啟動(dòng)基金（041030080118）與西湖大學(xué)-博智林機(jī)器人聯(lián)合研究院科研經(jīng)費(fèi)（10318H991901）的支持。

Compliance with ethics guidelines

Guoguang Rong, Arnaldo Mendez, Elie Bou Assi, Bo Zhao, and Mohamad Sawan declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.