李 楠，徐曉琳，張瀟月，王 翠

(大連市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116003)

Wernicke腦病(Wernicke encephalopathy，WE)，主要是由于硫胺素(維生素B1)缺乏引起的一種嚴(yán)重的急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床典型表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀三主征，常見于慢性酒精中毒者。然而基于近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道及我們的臨床觀察，源于硫胺素缺乏的非酒精性Wernicke腦病目前并不少見，實(shí)際該病的臨床漏診率及誤診率很高，而且更為重要的是該病為可治愈性疾病，早期鑒別診斷明確及早期治療臨床意義重大。本文回顧性分析了16例非酒精性Wernicke腦病病例的臨床特點(diǎn)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及我們的臨床實(shí)踐歸納總結(jié)該病的診斷、鑒別診斷及治療要點(diǎn)，旨在為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集大連市中心醫(yī)院2008年2月至2018年11月收治的非酒精性Wernicke腦病患者16例，男7例、女9例，年齡28～77歲，平均(56.3±15.2)歲，起病至就診時(shí)間6～40 d，平均(20.2±9.4)d。本組病例均無長(zhǎng)期飲酒史，基礎(chǔ)疾病情況：10例為胃腸道手術(shù)后(胃腸道腫瘤6例，急性胰腺炎2例，腹腔粘液癌術(shù)后腸梗阻1例，減肥手術(shù)后l例)，3例為惡性腫瘤化療后，1例為慢性結(jié)腸炎嘔吐，1例為神經(jīng)性厭食癥, 1例為妊娠嘔吐。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟公布的酒精性Wernicke腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)(目前公認(rèn)該標(biāo)準(zhǔn)亦同樣適用于非酒精性Wernicke腦病)，具備以下4項(xiàng)中的兩項(xiàng)：膳食營(yíng)養(yǎng)不良；眼征；小腦功能障礙；精神狀態(tài)改變或輕度記憶功能障礙[1]。并以顱腦MRI特征性表現(xiàn)和維生素B1補(bǔ)充治療有效作為支持性診斷證據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

整理歸納16例非酒精性Wernicke腦病患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查資料、治療及轉(zhuǎn)歸情況，并進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組病例急性起病12例，亞急性起病4例。臨床癥狀表現(xiàn)眼征12例(眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視7例，眼震5例)；站立行走不穩(wěn)(共濟(jì)失調(diào))9例；精神異常10例(記憶力、計(jì)算力下降1例，精神渙散、易激惹3例,情緒淡漠4例，一過性意識(shí)障礙3例)。有典型“三主征”的患者3例(18.8%)，2個(gè)主征的患者9例(56%)，1個(gè)主征的患者4例(25%)，見表1。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者入院后均完善血生化、凝血功能、血常規(guī)、肝炎病毒、梅毒、艾滋等常規(guī)檢測(cè)，明確內(nèi)環(huán)境狀況及除外特殊感染。其中肝功轉(zhuǎn)氨酶升高6例，膽紅素升高3例，白蛋白降低8例，血清淀粉酶升高2例，空腹血糖升高4例，電解質(zhì)紊亂6例。因我院檢驗(yàn)科無血中硫胺素及丙酮酸含量檢測(cè)條件故未能完善相關(guān)檢測(cè)。

表1 16例非酒精性Wernicke腦病患者臨床表現(xiàn)

2.2.2 頭顱影像學(xué)檢查

16例患者顱CT檢查結(jié)果2例有輕度腦萎縮，3例陳舊腦梗塞改變，余均未見明顯異常；16例患者中4例因術(shù)后體內(nèi)有金屬留置物及2例因病況不允許未完善顱MRI檢查，其余10例均完善顱MRI檢查，累及中腦導(dǎo)水管及第三、四腦室周圍灰質(zhì)4例，累及雙側(cè)丘腦及第三腦室周圍者3例，累及小腦齒狀核1例，病變分布呈對(duì)稱性,無占位效應(yīng)，T2WI、FLAIR和DWI呈高信號(hào)，T1WI呈稍低信號(hào)改變，余2例顱MRI影像未見明顯異常。

2.2.3 神經(jīng)電生理檢查

6例完善肌電圖檢查，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病異常改變2例；4例完善腦電圖檢查，其中3例正常，1例輕度異常改變。

2.3 治療及預(yù)后

16例患者主要給予肌注維生素B1 100～200 mg/次，1～2次/d，輔以其它B族維生素治療。16例患者住院時(shí)間(14.0±7.1)d，出院時(shí)16例患者臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)或完全緩解，其中5例患者的嘔吐癥狀完全緩解，8例患者的眼征完全緩解，5例患者的共濟(jì)失調(diào)等小腦功能障礙完全緩解，6例患者的精神癥狀完全緩解，3例患者的意識(shí)障礙癥狀緩解，遺留神經(jīng)功能損害的病例5例(其中3例遺留復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)，1例遺留輕度記憶功能障礙，1例遺留眼震)。出院后依據(jù)病情繼續(xù)給予維生素B1注射液100 mg/d肌注1～2個(gè)月或改口服維生素B1片劑10～20 mg，每日3次維持治療。

出院6個(gè)月時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)12例患者臨床癥狀體征完全消失, 4例患者臨床癥狀體征有好轉(zhuǎn)，其中2例遺留輕度神經(jīng)功能損害，2例因其它并發(fā)癥(其中1例因消化道腫瘤全身轉(zhuǎn)移、1例因肺內(nèi)感染)死亡。

3 討 論

Wernicke腦病,又稱為腦型腳氣病，是一種由硫胺素缺乏所致的急性神經(jīng)精神綜合征， 1881年，Carl Wernicke首先報(bào)道了由慢性酒精中毒所致的Wernicke腦病,描述該病典型表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀三主征。1940年Campbell和Russell提出該病誘因是維生素B1缺乏。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，尸檢確診的Wernicke腦病患者中，酒精性Wernicke腦病的生前臨床診斷率為31.9%，而非酒精性Wernicke腦病的診斷率僅為5.7%，而且相對(duì)發(fā)病輕的非死亡患者臨床確診率可能更低[1,2-4]。非酒精性Wernicke腦病臨床診斷率低的主要原因?yàn)榧膊〔∫蚨鄻樱R床表現(xiàn)不典型，以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段有限，故相關(guān)臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)該病保持足夠的敏感認(rèn)知，更為重要的是該病具有在發(fā)病48～72 h給予足量的胃腸外維生素B1臨床治療效果顯著，而沒有或不規(guī)范的治療臨床病死率高達(dá)50%的特點(diǎn)，故臨床實(shí)踐中盡早識(shí)別該病意義重大。

3.1 非酒精性Wernicke腦病病因及發(fā)病機(jī)制

Wernicke腦病源于硫胺素缺乏，任何影響硫胺素的攝入、吸收或?qū)е缕浯罅肯牡募膊【梢?。非酒精性Wernicke腦病可并發(fā)于多種基礎(chǔ)疾病及狀況，如接受胃腸道手術(shù)、胃腸道腫瘤、重度妊娠反應(yīng)、惡性血液系統(tǒng)疾病、晚期腫瘤、肝硬化、胰腺炎、慢性胃病、慢性腹瀉、化療嘔吐、神經(jīng)性厭食、禁食、干細(xì)胞/骨髓移植、艾滋病、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎功能衰竭血液透析及缺乏硫胺素的非腸道營(yíng)養(yǎng)[5](高營(yíng)養(yǎng)、大量補(bǔ)充葡萄糖、激素)等情況，亦可上述多種因素兼而有之。國(guó)外學(xué)者薈萃分析了文獻(xiàn)報(bào)道的625例非酒精性Wernicke腦病患者基礎(chǔ)疾病情況，其中癌癥113例(18.1%)，胃腸道術(shù)后105例(16.8%)，妊娠劇吐76例(12.2%)，饑餓/絕食64例(10.2%)，胃腸道疾病48例(7.7%)，艾滋病31例(5.0%)，營(yíng)養(yǎng)不良26例(4.2%)，腎功能衰竭透析24例(3.8%)，腸道外營(yíng)養(yǎng)24例(3.8%)，嘔吐15例(2.4%)，精神疾病15例(2.4%)，干細(xì)胞/骨髓移植14例(2.2%)，感染9例(1.4%)，中毒9例(1.4%)，甲狀腺疾病8例(1.3%)，飲食不均衡6例(1.0%)，醫(yī)源性的5例(0.8%)，缺氧性腦病2例(0.3%)，其它12例(1.9%)，病因不明19例(3%)[1]。另有個(gè)案報(bào)道Wernicke腦病可見于結(jié)核病患者，惡性腫瘤患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺以后[6-7]。本組病例以惡性腫瘤、胃腸道術(shù)后患者為主。硫胺素缺乏引起Wernicke腦病的腦損害機(jī)制目前尚未完全明確。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為硫胺素是三羧循環(huán)中的重要輔酶焦磷酸硫胺素 (TPP) 的前體，TPP是糖代謝中三個(gè)關(guān)鍵酶——轉(zhuǎn)酮醇酶、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的輔酶，在細(xì)胞能量代謝方面起到關(guān)鍵作用。另外也有學(xué)者認(rèn)為硫胺素缺乏還可能引起膽堿酯酶活性增強(qiáng)，分解遞質(zhì)增多，影響神經(jīng)的傳導(dǎo)[8]。

3.2 非酒精性Wernicke腦病臨床表現(xiàn)

Wernicke腦病典型臨床表現(xiàn)為急性或亞急性的眼征、共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀三主征,眼征包括眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、上瞼下垂等眼動(dòng)神經(jīng)、展神經(jīng)麻痹表現(xiàn),視盤水腫,視網(wǎng)膜出血，瞳孔光反射遲鈍或消失及眼震，其中眼震是該病標(biāo)志性癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視，眼震常早期出現(xiàn)，以水平和垂直性為主，常伴前庭功能異常。眼征如及時(shí)治療?？稍?4 h內(nèi)恢復(fù)；共濟(jì)失調(diào)以軀干和下肢為主，上肢較少見，站立、行走困難、步基增寬，需2周或更長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)；精神狀態(tài)變化包括注意力、記憶力和定向力障礙，精神渙散、情感淡漠、易激惹、譫妄、嗜睡、昏迷甚至死亡(約為20%)等。還可伴隨高熱、低血壓、心動(dòng)過速、周圍神經(jīng)病。急性Wernicke腦病的死亡率約為20%，國(guó)外報(bào)道Wernicke腦病典型三聯(lián)征發(fā)生率只有8%～16%，Caine等對(duì)尸檢證實(shí)的Wernicke腦病患者研究發(fā)現(xiàn)如果將膳食營(yíng)養(yǎng)不良、眼征、小腦功能障礙及精神狀態(tài)改變或輕度記憶功能障礙4項(xiàng)中的任意兩項(xiàng)符合作為診斷依據(jù)，那么診斷敏感性將從23%增至85%。因此臨床診斷非酒精性Wernicke腦病不應(yīng)局限于經(jīng)典的“三主征”，否則將貽誤寶貴的早期診治時(shí)機(jī)。Wernicke腦病臨床表現(xiàn)的分布具有一定的不均衡性，酒精成癮者一生中可能數(shù)次出現(xiàn)硫胺素缺乏的相關(guān)癥狀，經(jīng)典的三主征(尤其眼征和小腦體征)更多見于酒精性Wernicke腦病,而進(jìn)食少(硫胺素?cái)z入少)和嘔吐在非酒精性Wernicke腦病患者中更常見[1,3,9]。

3.3 非酒精性Wernicke腦病影像學(xué)特點(diǎn)

頭顱核磁對(duì)診斷Wernicke腦病有重要價(jià)值，核磁病灶分布具有一定的特征性，多位于乳頭體、第三、四腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、四疊體、雙側(cè)丘腦背側(cè)核區(qū)域(這些部位均為腦內(nèi)能量需求較高的區(qū)域)[10]，也可發(fā)生于前庭神經(jīng)核、橋腦面神經(jīng)和展神經(jīng)核周圍和大腦皮質(zhì)等少見部位；表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性分布的T2WI、FLAIR和DWI序列呈高信號(hào)，T1WI呈稍低信號(hào)，其中DWI序列對(duì)急性期病灶最為敏感，對(duì)該病早期診斷更具重要意義，可逆性細(xì)胞毒性水腫被認(rèn)為是Wernicke腦病的特異性病變。治療及時(shí)核磁異常信號(hào)和強(qiáng)化可以逆轉(zhuǎn)甚至消失，所以核磁影像學(xué)除對(duì)該病的診斷具有重要臨床價(jià)值外，對(duì)隨訪觀察患者的遠(yuǎn)期預(yù)后亦有意義。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道核磁診斷Wernicke腦病的敏感性為53%，特異性為93%[11-12]，故顱腦核磁陰性不能除外該病。本組報(bào)道的16例患者，10例完善顱腦MRI檢查，其中2例表現(xiàn)為陰性，另外因病況不允許6例未能完善顱腦MRI檢查，針對(duì)這部分患者病史資料的仔細(xì)挖掘及較大劑量維生素B1的試驗(yàn)性治療對(duì)驗(yàn)證臨床診斷顯得尤為重要。

3.4 非酒精性Wernicke腦病的鑒別診斷

基于Wernicke腦病的MRI表現(xiàn)并不具有特異性，且國(guó)內(nèi)臨床尚缺乏可廣泛應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，故該病診斷目前仍主要基于臨床表現(xiàn)[1]，因而臨床實(shí)踐中認(rèn)真做好鑒別診斷意義重大。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)：由于該病顱內(nèi)病變多分布于室管膜周圍水通道蛋白4高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體等，故應(yīng)從核磁影像學(xué)上及臨床表現(xiàn)上對(duì)二者需加以鑒別，NMOSD為體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病變另可累及脊髓、視神經(jīng)，水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)陽性可茲鑒別，尤其后者具有高度敏感性和特異性；多發(fā)性硬化：該病是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫病，顱MRI影像最常累及部位腦室周圍白質(zhì)、腦干和小腦等與Wernicke腦病相似，臨床需加以鑒別，前者臨床具有空間和時(shí)間的多發(fā)性，腦脊液可檢出IgG寡克隆帶(oligoclonal bands, OB),而后者不具備上述典型臨床特點(diǎn)及腦脊液改變；Miller-Fisher綜合征：主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹三大特點(diǎn)，有時(shí)可有瞳孔改變，病前多有感染史，腦脊液蛋白升高，周圍神經(jīng)電生理可有傳導(dǎo)延遲、髓鞘和軸索同時(shí)受損，血清中可檢測(cè)到GQ16抗體，Wernicke腦病無上述腦脊液及血清抗體改變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤：該病病程多在半年以內(nèi)，早期表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫等高顱壓癥狀，也可因占位病變累及部位不同出現(xiàn)肢體麻木、癱瘓等相關(guān)神經(jīng)定位損害，亦可伴有性格改變、嗜睡等精神癥狀。核磁病灶呈均勻強(qiáng)化，軟腦膜受累腦脊液可檢出蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高及腫瘤細(xì)胞，伴或不伴全身淋巴瘤的表現(xiàn)；胰性腦?。翰l(fā)于胰腺炎、病程早期出現(xiàn)，基于胰酶入血對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的破壞性作用，臨床可表現(xiàn)精神障礙、癲癇、意識(shí)障礙等多種神經(jīng)系統(tǒng)定位損害癥狀，病況危重往往預(yù)后不佳。而胰腺炎患者并發(fā)Wernicke腦病，多在病程后期出現(xiàn)，由于胰腺炎所致的醫(yī)源性禁食并且未及時(shí)補(bǔ)充維生素B1所致。旁丘腦梗塞綜合征：因雙側(cè)丘腦旁正中動(dòng)脈節(jié)段性狹窄和閉塞，致顱MRI可見雙側(cè)丘腦梗死，需與Wernicke腦病相鑒別，此類患者多老年或具有高血壓、高血脂、高血糖等動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)，顱MRA可見腦動(dòng)脈硬化改變，可茲鑒別。

3.5 非酒精性Wernicke腦病的治療

Wernicke腦病的治療目前尚沒有基于高質(zhì)量證據(jù)來源的循證結(jié)果，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道靜脈給予硫胺素100～200 mg/d可治愈非酒精性Wernicke腦病，酒精性Wernicke腦病可能需要更高的日劑量，推薦每次500 mg，每日3次。2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟首次針對(duì)Wernicke腦病的治療提出以下推薦意見：疑似或明確的Wernicke腦病可給予硫胺素治療，現(xiàn)已有足夠的證據(jù)支持此推薦，但高質(zhì)量證據(jù)尚缺乏；目前雖然沒有硫胺素應(yīng)用劑量、應(yīng)用途徑和治療療程的高質(zhì)量詢證依據(jù)支持，但仍推薦每次給予硫胺素200 mg，每日3次，靜脈給藥比肌注給藥療效更優(yōu)；在給予任何碳水化合物前應(yīng)考慮盡早給予硫胺素，以及治療過程中應(yīng)盡可能盡早恢復(fù)均衡飲食；治療的療程推薦維持到臨床癥狀和體征沒有進(jìn)展。結(jié)合文獻(xiàn)推薦及本組病例的臨床觀察，我們總結(jié)Wernicke腦病患者的臨床治療中還應(yīng)注意以下問題：硫胺素缺乏癥在臨床上經(jīng)常不被識(shí)別，如果經(jīng)治醫(yī)生在不了解存在硫胺素缺乏癥的情況下給患者使用葡萄糖，就可能加重或誘發(fā)Wernicke腦??；推薦靜脈滴注硫胺素(100 mL生理鹽水稀釋，滴注30 min以上)，因?yàn)閼?yīng)用推薦的有效劑量，患者肌肉疼痛常不易耐受；該病為可治愈性疾病，沒有或不規(guī)范治療的病死率高達(dá)50%，及早識(shí)別及給予足量硫胺素非常關(guān)鍵；硫胺素在鎂離子參與下形成其活化形式進(jìn)而在三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑等葡萄糖和氨基酸代謝過程中發(fā)揮重要作用，所以當(dāng)給予補(bǔ)充大劑量硫胺素臨床效果不佳時(shí)應(yīng)考慮是否有鎂缺乏[1,13]。

總之，對(duì)長(zhǎng)期禁食、惡液質(zhì)、長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng)、嘔吐、術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥等高?；颊?，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，應(yīng)高度警惕非酒精性Wernicke腦病，做出臨床診斷不應(yīng)局限于經(jīng)典的“三主征”，顱腦MRI特征性表現(xiàn)和維生素B1補(bǔ)充治療有效可以做為支持性診斷證據(jù)，早期足量大劑量胃腸外維生素B1治療是關(guān)鍵，另外盡早預(yù)防性使用維生素B1對(duì)防止非酒精性Wernicke腦病的發(fā)生也不容忽視, 能進(jìn)食者盡早恢復(fù)胃腸道進(jìn)食，術(shù)后應(yīng)注意觀察患者的臨床表現(xiàn)特別是神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，使患者獲得最佳的預(yù)后。