曲 競(jìng)，汪 濤，劉 冰，逯欣宇

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 1. 康復(fù)病房，2. 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116033；3. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，遼寧 大連 116011)

結(jié)直腸癌是一種消化道常見的惡性腫瘤，且在老年人逐漸多發(fā)[1]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)多發(fā)生于老年患者在全身麻醉時(shí)進(jìn)行大型和中型手術(shù)，常見的癥狀包括意識(shí)混亂，空間認(rèn)知障礙，記憶受損等[2]。由于麻醉時(shí)間過長和手術(shù)造成的嚴(yán)重?fù)p傷，老年患者更易發(fā)生POCD[3]。

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的雙重作用，是α2腎上腺能受體高選擇性激動(dòng)劑，能有效降低應(yīng)激反應(yīng)，減少前炎癥細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而保護(hù)大腦[4]。當(dāng)腦組織發(fā)生損傷和炎癥時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌大量的S100-β和IL-6到腦脊液和細(xì)胞外液中，因此血清中S100-β和IL-6 的水平可反映患者腦組織的炎癥情況。有研究表明，右美托咪定在麻醉過程中能明顯減輕POCD的癥狀[5]。本研究旨在探討右美托咪定對(duì)老年腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年10在大連市中心醫(yī)院進(jìn)行全身麻醉結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者160例，根據(jù)麻醉方式不同分為觀察組和對(duì)照組，每組80例。右美托咪定組(DEX組)：男50例，女30例；平均年齡(74.38±11.25)歲，體質(zhì)量(55.32±9.28) kg，發(fā)病時(shí)間(0.68±0.23)年。生理鹽水組(對(duì)照組)：男47例，女33例；平均年齡(73.45±10.56)歲，體質(zhì)量(56.83±10.62)kg，發(fā)病時(shí)間(0.72±0.25)年。

入組標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書，手術(shù)前或者手術(shù)中病理診斷確診為結(jié)直腸癌；患者積極配合治療；沒有嚴(yán)重的免疫疾病；ASA Ⅱ-Ⅲ級(jí)(60～85歲)，具有正常的認(rèn)知功能(MMSE評(píng)分>27)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥物，高血壓，糖尿病，冠心病，腦梗死和肝腎功能障礙或者其他疾病，手術(shù)前接受過放化療的患者除外。

兩組患者在性別、年齡、體重、身高、患病時(shí)間、吸煙和飲酒等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 麻醉方法

患者先進(jìn)行全身麻醉，并行氣管插管，隨后進(jìn)行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)，建立外周靜脈通路。監(jiān)測(cè)重要生命體征：心率、血壓、血氧飽和度、心電圖、呼氣末CO2和腦電雙頻指數(shù)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射0.04 mg/kg的咪達(dá)唑侖、4 μg/kg的芬太尼、 0.5～1.5 mg/kg的丙泊酚、0.2 mg/kg的順阿曲庫銨。麻醉維持: 持續(xù)靜脈泵注0.04～0.4 μg/(kg·min)瑞芬太尼和2～6 mg/(kg·h)丙泊酚。術(shù)中根據(jù)情況間斷靜脈注射0.1 mg/kg的順阿曲庫銨。DEX組在全麻誘導(dǎo)開始10 min內(nèi)靜脈泵入1 μg/kg右美托咪定，隨后0.5 μg/(kg·h)維持泵注。對(duì)照組靜脈泵注等量生理鹽水。

1.3 酶聯(lián)免疫吸收檢測(cè)血清中S100-β和IL-6的表達(dá)水平

在手術(shù)前1天，手術(shù)后1天、3天收集2 mL周血，放入抗凝管，室溫放置1 h，3000 g/min離心15 min。上清吸出放入另一個(gè)1.5 mL EP管中，保存在-80 ℃冰箱，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

S100-β和IL-6的ELISA試劑盒(碧云天生物有限公司)。使用博樂酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)。每個(gè)孔先加入50 μL標(biāo)準(zhǔn)品，然后加入40 μL的樣品稀釋液，最后加入10 μL樣品(樣品共稀釋5次)。實(shí)驗(yàn)操作要輕輕搖晃，給酶標(biāo)板包膜，37 ℃孵育1 h。棄掉酶標(biāo)板中的液體，甩干，將孔內(nèi)液體去掉。洗板3次，每次浸泡2 min，大約350 μL/每孔，甩干后將孔內(nèi)液體去掉。隨后孔中加入檢測(cè)抗體的工作液 100 μL，加上膜，37 ℃孵育1 h。甩干，按照上面步驟重復(fù)清洗，每孔加入HRP Conjugate工作液100 μL，加上膜，37 ℃孵育30 min。洗板5次，使用酶標(biāo)儀在450 nm波長檢測(cè)各孔的光密度(OD值)。

1.4 觀察指標(biāo)

在手術(shù)前1天，手術(shù)后1天和3天，根據(jù)患者簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)進(jìn)行評(píng)分，總分30分。28～30分為正常；24～27分為輕微認(rèn)知功能障礙；19～23分為中度認(rèn)知功能障礙；0～18分為重度認(rèn)知功能障礙。比較兩組患者手術(shù)情況及POCD的發(fā)生率，觀察兩組患者手術(shù)前后S100-β和IL-6的表達(dá)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，使用t檢驗(yàn)或方差分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)情況比較

兩組患者手術(shù)時(shí)間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與對(duì)照組相比較，DEX組患者的麻醉時(shí)間和術(shù)中失血量明顯降低(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

兩組患者術(shù)前MMSE評(píng)分沒有差異(P>0.05)。兩組患者在術(shù)后1天的MMSE評(píng)分低于術(shù)前, 對(duì)照組患者在術(shù)后3天的MMSE評(píng)分低于術(shù)前(P<0.05)。與對(duì)照組相比，DEX組患者術(shù)后1天和3天的MMSE評(píng)分明顯增高(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者手術(shù)情況比較

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分的比較

2.3 兩組患者POCD發(fā)生率比較

DEX組有9例患者術(shù)后1天發(fā)生POCD(11.25%)，對(duì)照組有19例(23.75%)；DEX組患者術(shù)后3天沒有發(fā)生POCD，對(duì)照組11例(13.75%)患者術(shù)后3天發(fā)生POCD，兩組比較有明顯差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者POCD發(fā)生率的比較

2.4 兩組患者血清中S100-β和IL-6的表達(dá)

手術(shù)前，兩組患者血清中S100-β和IL-6的表達(dá)沒有差異(P>0.05)。與術(shù)前1天相比，兩組患者術(shù)后1天和術(shù)后3天血清中S100-β和IL-6的表達(dá)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1天和術(shù)后3天，對(duì)照組患者血清中S100-β和IL-6的表達(dá)均高于DEX組患者(P<0.05)。見圖1,2。

3 討 論

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤。目前結(jié)直腸癌患者進(jìn)行根治手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)比傳統(tǒng)手術(shù)有更少的損傷，術(shù)后恢復(fù)效果更好[6]。研究顯示，結(jié)直腸癌手術(shù)后可引起認(rèn)知，記憶和學(xué)習(xí)障礙[7]。手術(shù)后POCD在老年患者中發(fā)生主要與炎癥反應(yīng)相關(guān)，與患者術(shù)前病史，手術(shù)刺激，年齡，麻醉藥和其他因素相關(guān)[8]。

右美托咪定能夠作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型的腎上腺α2受體，活化該受體的G蛋白，減少去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用[9]。它還可以激活膽堿能抗炎途徑，下調(diào)炎癥因子發(fā)揮抗炎作用，抑制應(yīng)激反應(yīng)及炎癥因子的分泌和釋放，對(duì)患者的腦和心肌有一定的保護(hù)作用，明顯改善POCD的發(fā)生[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量右美托咪定能夠明顯改善老年全麻手術(shù)患者的MMSE評(píng)分，降低POCD的發(fā)生率[12]。本研究中，DEX組與對(duì)照組相比，麻醉時(shí)間和術(shù)中失血明顯降低。DEX組患者術(shù)后1天和3天的MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。DEX組患者POCD發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者(P<0.05)。

*與術(shù)前1天相比，P<0.05；#與DEX組相比，P<0.05圖1 兩組患者血清中S100-β表達(dá)水平比較Fig 1 Comparison of serum S100-β level between control group and DEX groupp

*與術(shù)前1天相比，P<0.05；#與DEX組相比，P<0.05圖2 兩組患者血清中IL-6的表達(dá)水平比較Fig 2 Comparison of serum IL-6 level between control group and DEX group

S100-β是用于診斷腦損傷的特異性指標(biāo)，主要存在于機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]。趙俊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于老年腹腔鏡卵巢癌根治術(shù)患者麻醉鎮(zhèn)靜時(shí)，可以降低患者血漿中S100-β蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少認(rèn)知功能障礙等發(fā)生率。白介素-6(IL-6)是一種急性炎癥發(fā)生釋放的促炎因子，在臨床上可用于診斷患者早期組織損傷的主要指標(biāo)之一[15]。IL-6與腫瘤細(xì)胞表面的膜受體結(jié)合，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，造成術(shù)后損傷[16]。

本研究中，與術(shù)前相比較，術(shù)后1天和3天患者的S100-β和IL-6表達(dá)增加。與對(duì)照組相比，DEX組患者的術(shù)后1天和3天患者的S100-β和IL-6表達(dá)降低。結(jié)直腸癌手術(shù)可以通過激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起外周炎癥，在產(chǎn)生炎癥過程中，外周炎性因子IL-6影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)等炎癥反應(yīng)，有可能導(dǎo)致神經(jīng)傳遞功能障礙、神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。右美托咪定能夠降低S100-β和IL-6表達(dá)，從而改善老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后認(rèn)知障礙。