唐旭華， 郭鵬豪， 周暉 ， 汪思樺， 韓建德

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.皮膚科；2.檢驗科,廣東 廣州 510080)

創(chuàng)傷弧菌(vibrio vulnificus)是一種運動的(鞭毛)嗜鹽、喜溫(>20 ℃)的革蘭陰性桿菌(弧菌科、弧菌屬)，生活在海水、海洋生物特別是牡蠣中。創(chuàng)傷弧菌引起的感染具有高度侵襲性和致命性，總體死亡率約為35%，每延遲治療24 h，死亡率增加33%～53%，延遲治療3天，死亡率可達(dá)100%[1]。因此，早期識別和干預(yù)創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎至關(guān)重要。本文報告2例創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎。

1 臨床資料

病例1,男，44歲，因“雙下肢腫痛伴皮膚淤黑4天”來我院急診。4天前患者發(fā)現(xiàn)右足皮膚局部淤斑，無腫脹、疼痛，后淤斑漸擴(kuò)大，伴下肢腫痛，間中發(fā)熱。當(dāng)日患者雙下肢創(chuàng)面進(jìn)展加快伴張力性水皰和血皰，高熱伴意識模糊，無尿。胃納、睡眠差，精神倦怠，起病前曾進(jìn)食海鮮,既往有高血壓病史，20余年前因外傷行“下肢骨折固定術(shù)”,酗酒，余個人史、家族史無特殊。急診予補液抗休克、留置深靜脈管、尿管、血透管治療。

入院查體：T：36.0 ℃，P：122次/分，R：30次/分，BP：94/45 mmHg。精神倦怠，稍嗜睡，強迫臥位，神志淡漠。右下肢肌力Ⅱ級，重度水腫。皮膚科檢查：雙下肢腫脹、廣泛大片淤斑，部分張力性水皰、大皰、血皰(圖1A、1B)，無捻發(fā)感，無壓痛，皮膚濕冷。

圖1 病例1臨床圖片 1A：雙下肢泛發(fā)淤斑;1B：足部少許水皰、大皰、血皰

實驗室檢查：二氧化碳14 mmol/L↓，尿素氮11.9 mmol/L↑，肌酐498 μmol/L↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶81 U/L↑，乳酸6.5 mmol/L↑。出凝血常規(guī)：D-二聚體 2.36 mg/L↑，抗凝血酶Ⅲ 96.4%，纖維蛋白降解產(chǎn)物10.6 μg/mL↑，凝血因子Ⅷ 132.6%↑，凝血酶原時間13.0 s↑，凝血酶原活動度83.6%。心梗組合：肌酸激酶同工酶CK-MB 7.79 ng/mL↑，肌紅蛋白2 362 ng/mL↑，肌鈣蛋白T 0.109 ng/mL↑，前—腦利尿鈉肽31 998 pg/mL↑。血清降鈣素原267.8 ng/mL↑，C反應(yīng)蛋白177 mg/L↑。血常規(guī)：白細(xì)胞2.60×109/L↓，中性粒細(xì)胞百分比87.7%↑，血紅蛋白87 g/L↓，血小板154×109/L。血氣分析：pH 7.17↓，PaO293 mmHg，PaCO233 mmHg↓。分泌物培養(yǎng)示創(chuàng)傷弧菌生長，藥敏提示除頭孢唑林中介外，其他藥物包括美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢曲松等均敏感。胸片示：雙肺炎癥，左側(cè)胸腔少量積液。

診斷：創(chuàng)傷弧菌感染引起的壞死性筋膜炎。

治療：予呼吸機(jī)輔助通氣，持續(xù)予去甲腎上腺素泵入升壓，維持血壓在130/70 mmHg左右，胸腔、腹腔穿刺置管引流，床旁連續(xù)性腎臟替代治療，立即行雙下肢深筋膜切開減張?zhí)讲樾g(shù)，術(shù)中見皮膚及皮下組織全層棕色壞死樣，血運差，異味明顯，淺筋膜靜脈栓塞明顯。切除壞死部分皮膚及全層皮下組織至深筋膜。術(shù)后異體皮覆蓋，聚維酮碘紗布包扎固定，無菌燒傷紗適當(dāng)壓力包扎。術(shù)后予達(dá)托霉素(500 mg,1天1次)、替加環(huán)素(100 mg，每12 h 1次)、亞胺培南西司他丁鈉(2 g，每8 h 1次)靜脈滴注抗細(xì)菌感染，卡泊芬凈(50 mg，1天1次)靜脈滴注抗真菌感染及大劑量血管活性藥物、白蛋白擴(kuò)容、24 h床旁連續(xù)性腎臟替代治療、抗凝等治療無效，入院第4天死亡。

病例2,女，62歲，因“右上肢淤斑1天，腹痛、意識障礙半天”來我院急診。1天前患者右上肢出現(xiàn)淤斑，逐漸擴(kuò)大。半天前出現(xiàn)腹痛，伴嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，咖啡渣樣，腹瀉1次，自覺疲倦、四肢乏力，意識狀態(tài)逐漸變差，不能應(yīng)答，伴發(fā)熱，最高體溫39 ℃，無咳嗽、咳痰。既往有乙肝肝硬化和因系統(tǒng)性紅斑狼瘡長期口服糖皮質(zhì)激素病史。

入院查體：T:38.6 ℃，P:155次/分，R:40次/分，BP:77/45 mmHg。嗜睡，查體不合作。皮膚科檢查：全身皮膚及黏膜稍黃染，右上肢可見9 cm×10 cm大小的淤斑，上有個別水皰和血皰(圖2)。雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音。

實驗室檢查：血氣分析示pH 7.464↑， PaO285 mmHg，PaCO227.5 mmHg↓。血常規(guī)：白細(xì)胞16.49×109/L↑，中性粒細(xì)胞14.67×109/L↑，血紅蛋白139 g/L，血小板38×109/L↓。血乳酸7.2 mmol/L↑，血氨12 μmol/L(參考值9～33 μmol/L)，血清降鈣素原76.7 ng/mL↑，C反應(yīng)蛋白109.77 mg/L↑。生化：CO212 mmol/L↓，尿素氮10.2 mmol/L↑，肌酐215 μmol/L↑，葡萄糖6.7 mmol/L,肌酸激酶3 404 U/L↑，乳酸脫氫酶 446 U/L↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶152 U/L↑。出凝血常規(guī)示：D-二聚體3.69 mg/L↑，抗凝血酶Ⅲ 48.1%，纖維蛋白降解產(chǎn)物8.5 μg/mL↑，凝血因子Ⅷ 159.3%↑，凝血酶原時間17.9 s↑，凝血酶原活動度41.5%↓，INR值1.60↑，活化部分凝血活酶時間58.1 s↑，凝血酶時間27.3 s↑，纖維蛋白原2.1 g/L。心梗組合：肌酸激酶同工酶CK-MB 60.90 ng/mL↑，肌紅蛋白12 152 ng/mL↑，肌鈣蛋白0.252 ng/mL↑，前—腦利尿鈉肽4 962 pg/mL↑。皮損分泌物涂片可見革蘭陰性桿菌，培養(yǎng)為創(chuàng)傷弧菌，藥敏結(jié)果提示除頭孢西丁耐藥外，其他藥物包括頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、亞胺培南、左氧氟沙星、替加環(huán)素等均敏感。血培養(yǎng)陰性。頭胸腹部CT示：雙側(cè)上頜竇、篩竇及左側(cè)額竇炎癥；雙肺下葉少許炎癥，雙肺散在肺大泡；肝硬化，脂肪肝，腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)；盆腔少量積液。胸片提示：雙肺炎癥，左側(cè)胸腔少量積液。

診斷：創(chuàng)傷弧菌感染引起的壞死性筋膜炎。

治療：予呼吸機(jī)輔助通氣，大劑量升壓藥物維持血壓，頭孢哌酮舒巴坦鈉(3 g，每8 h 1次)、左氧氟沙星(500 mg，1天1次)、美羅培南(1 g，每8 h 1次)、萬古霉素(1 g，每12 h 1次)靜脈滴注抗細(xì)菌感染及靜脈用免疫球蛋白等治療,患者病情無改善，患者家屬拒絕截肢，1天后放棄治療，自動出院。

2 討論

壞死性筋膜炎是一種快速進(jìn)展的皮膚軟組織和筋膜細(xì)菌感染，繼發(fā)皮下組織壞死。致病的細(xì)菌包括需氧菌、厭氧菌、混合感染，臨床分為壞死性筋膜炎Ⅰ型(混合細(xì)菌感染，包括需氧菌和厭氧菌，常累及老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者)、Ⅱ型(單一細(xì)菌感染，包括A組鏈球菌、金黃色葡萄球菌感染，可發(fā)生在任何年齡和無任何基礎(chǔ)疾病的患者)、Ⅲ型(氣性壞疽或梭菌肌壞死)。創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎可歸為Ⅱ型壞死性筋膜炎。壞死性筋膜炎病理生理機(jī)制分為有特定感染入口和無特定感染入口[2]，而創(chuàng)傷弧菌感染途徑包括食入未煮熟的海產(chǎn)品(如未煮開殼的貝類海鮮)和傷口感染(如原有外傷或海產(chǎn)品刺傷/撕裂傷/刮傷等)。

創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎是最具侵襲性和快速致命的感染，1979年首次報道[3]，臺灣地區(qū)預(yù)計的患病率是0.354/百萬～1.237/百萬[1]。創(chuàng)傷弧菌的毒力因子包括逃避胃酸、莢膜多糖、多種細(xì)胞外酶類(如基質(zhì)金屬蛋白酶)、外毒素(如溶血素或細(xì)胞溶素)、從轉(zhuǎn)鐵蛋白獲得鐵的能力、脂多糖、載體蛋白、菌毛、鞭毛。潛伏期多數(shù)在7天內(nèi)，少數(shù)到12天。危險因素包括慢性肝病、酗酒、免疫抑制、鐵負(fù)荷多如血色病、惡性腫瘤、糖尿病、慢性腎病等[1]。臨床表現(xiàn)包括：①胃腸炎，如惡心、嘔吐、腹痛；②原發(fā)敗血癥，繼發(fā)多器官功能衰竭；③皮膚和軟組織感染，如淤斑、血皰。本文病例1感染途徑可能是進(jìn)食未煮熟的海鮮，病例2感染途徑不明，潛伏期均不明確。易感因素方面，病例1無明顯肝病和免疫抑制狀態(tài)，但有酗酒史；病例2既有肝病，也有長期使用免疫抑制藥物糖皮質(zhì)激素病史。臨床表現(xiàn)方面，2例患者均表現(xiàn)為四肢快速進(jìn)展的淤斑，其上出現(xiàn)水皰和血皰，其中1例有嘔吐、腹痛，最后均因膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征死亡或放棄治療。國內(nèi)學(xué)者陳珊等[4]報道了7例創(chuàng)傷弧菌引起的膿毒血癥，其中5例長期酗酒，4例有肝病病史，4例有糖尿病病史。有接觸海水史者3例，生食海鮮1例。7例患者均表現(xiàn)為肢體腫脹，其中6例出現(xiàn)淤斑，5例出現(xiàn)水皰或血皰，4例出現(xiàn)感染性休克，3例出現(xiàn)多器官功能衰竭。3例患者經(jīng)過抗感染和外科等處理治愈，1例患者給予抗感染及對癥支持處理治愈，3例患者因早期誤診而死亡。因此，早期識別皮疹和診斷非常重要。

創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎的診斷依據(jù)：①感染途徑:如海水、海產(chǎn)品暴露史；②易感人群：有慢性肝病、酗酒、免疫抑制、鐵負(fù)荷過度；③典型的臨床表現(xiàn):如皮膚淤斑、血皰和敗血癥表現(xiàn)，其他還包括發(fā)熱、骨筋膜室綜合征、休克；④實驗室檢查：涂片和培養(yǎng)提示創(chuàng)傷弧菌感染。鑒別診斷包括金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、多菌協(xié)同感染、銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、多殺巴斯德菌、嗜水氣單胞菌等引起的侵襲性或壞死性皮膚軟組織感染[1]。本文中2例患者除了感染途徑不明外，均符合第2、3、4條，診斷明確。另外，2例患者均來自廣東沿海地區(qū)，于夏天7～8月發(fā)病，推測感染途徑可能還是與接觸海水或海產(chǎn)品有關(guān)。

創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎的治療[1-2]包括：①抗生素治療。創(chuàng)傷弧菌對多種藥物敏感包括三代頭孢(頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟)、碳青霉烯、四環(huán)素類、氨基糖甙類、復(fù)方新諾明、氯霉素，首選頭孢他啶2 g每8 h 1次靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素 100 mg每天2次靜脈或口服；②緊急筋膜切開術(shù)；③積極復(fù)蘇抗休克和重癥護(hù)理及營養(yǎng)支持，特別要關(guān)注毛細(xì)血管滲漏綜合征、血管內(nèi)溶血、心肌病；④反復(fù)清創(chuàng)和早期組織重建。其他輔助治療還包括高壓氧、靜脈用免疫球蛋白。另外，使用抑制細(xì)菌超抗原的抑制劑沒有明顯獲益(如利奈唑胺和克林霉素可以抑制金黃色葡萄球菌和鏈球菌在中毒性休克綜合征中釋放的超抗原，但對創(chuàng)傷弧菌的毒力因子如細(xì)胞外蛋白酶、溶血素等可能無明顯抑制)。如果疾病進(jìn)展，截肢也是一種選擇[5]。本文病例1雖然施行了緊急筋膜切開術(shù)、清創(chuàng)、積極復(fù)蘇、重癥護(hù)理和營養(yǎng)支持，但診斷和處置延遲可能是其死亡的原因。病例2雖然在起病后1天內(nèi)入院，但患者基礎(chǔ)病多，包括乙肝、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及長期使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能不全，另外患者未截肢，亦未施行筋膜切開術(shù)，這些都是患者預(yù)后不佳的重要因素。Dupont等[6]報道了1例53歲的漁民(有糖尿病病史)左下肢損傷后出現(xiàn)淤斑和血皰24小時入院，入院第3天給予頭孢曲松和多西環(huán)素靜脈輸注治療14天后逐漸好轉(zhuǎn)。國內(nèi)陳波等[7]報道了1例53歲的男性(有慢性乙型病毒性肝炎)因左上肢外傷后腫脹疼痛2天入院，給予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合替考拉寧抗感染、外科清創(chuàng)和骨筋膜切開減壓及截肢等治療后皮疹痊愈，但術(shù)后80天因腦出血、腦疝死亡。因此，早期給予敏感抗生素聯(lián)合外科清創(chuàng)等處理可以提高患者的存活率。

創(chuàng)傷弧菌引起的壞死性筋膜炎進(jìn)展迅速且死亡率高，可以在24 h內(nèi)出現(xiàn)致命的膿毒癥和多器官功能衰竭，皮膚表現(xiàn)相對直觀和癥狀出現(xiàn)較早。對于有明確的入口感染者，四肢無論上肢或下肢的快速進(jìn)展的淤斑和水皰/血皰是比較早期的征象，但對于經(jīng)胃腸道攝入或菌血癥引起者，上述征象出現(xiàn)的時間較晚。如果出現(xiàn)，應(yīng)該及時行皰液/分泌物涂片和分泌物培養(yǎng)(血培養(yǎng)可陰性)，包括借助基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法和宏基因組二代測序早期診斷和鑒定。在起病后24 h內(nèi)接受手術(shù)清創(chuàng)和筋膜切開術(shù)的患者，死亡率可以降低到4.9%[1]。早期手術(shù)干預(yù)和合適的抗生素治療都是降低死亡率的有效途徑[1-3]。