任英云， 李其林， 李嘉萍

(前海人壽廣州總醫(yī)院皮膚科， 廣東 廣州 511300)

白癜風(fēng)是一種累及皮膚黏膜或毛囊的表現(xiàn)為白斑或白發(fā)的損容性皮膚病,對軀體一般無任何危害，但因影響美觀易引起患者的自卑心理，使患者生活質(zhì)量大大降低，所以白癜風(fēng)患者一般會積極主動尋找治療。白癜風(fēng)的治療方法包括局部或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、中醫(yī)中藥療法、光化學(xué)療法、光療(窄波紫外線、308 nm準(zhǔn)分子激光、高能中波紫外線)、手術(shù)治療(組織或細(xì)胞移植、遮蓋療法、脫色療法)以及局部外用他克莫司軟膏等[1]。但這些常規(guī)療法并不能治愈所有患者，尤其是難治性白癜風(fēng)，因此應(yīng)該積極探索其他新療法。隨著激光技術(shù)的發(fā)展，CO2點(diǎn)陣激光因具安全性高、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療。搜索國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)CO2點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)時大多與常規(guī)療法聯(lián)合使用，但治療效果尚有爭議[2-5]。

本研究對已發(fā)表的關(guān)于CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合常規(guī)療法(UVB、激素類外用藥物)治療白癜風(fēng)的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行meta分析，評價CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合常規(guī)療法治療白癜風(fēng)的療效，以便對臨床治療方案提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Cochrane Library、Embase，檢索詞為vitiligo、fractional laser。中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、WanFang Data、VIP、CBM，檢索詞為白癜風(fēng)、點(diǎn)陣激光。文獻(xiàn)檢索時間范圍均為各數(shù)據(jù)庫建立至2020年2月10日。檢索文章限于人類研究，不包括動物實(shí)驗，無語言限制。

納入標(biāo)準(zhǔn):①隨機(jī)對照試驗;②臨床或病理確診為白癜風(fēng)患者，可以為任何類型白癜風(fēng);③統(tǒng)計治療效果時，以患者為單位，不以皮損為單位;④干預(yù)措施：觀察組采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合常規(guī)療法(UVB、激素類外用藥物)，對照組采用常規(guī)療法(UVB、激素類外用藥物);⑤觀察指標(biāo)：白斑復(fù)色率變化：4級：>75%的白色斑塊消退，大部分區(qū)域有色素沉著，與正常皮膚無明顯差異；3級：51%～75%的白色斑塊消退，部分色素沉著；2級：26%～50%的白色斑塊消退，有少量色素沉著；1級：≤25%的白色斑塊消退；0級：無色素沉著。有效率=(4級例數(shù)+3級例數(shù))/總例數(shù)×100%。

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Fig.1 Quality evaluation of included study.

排除標(biāo)準(zhǔn):①非隨機(jī)對照試驗;②無法提取適當(dāng)數(shù)據(jù);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④會議摘要、綜述、專利成果、病例報告。

1.2 資料提取

由2名研究者根據(jù)事先制定好的檢索策略、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，同時獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象的基本資料、樣本量(觀察組/對照組)、治療方法、觀察指標(biāo)等。若遇分歧討論解決，必要時提交第3位研究者裁定。

1.3 質(zhì)量評價

采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，從以下6個方面對偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價:①選擇偏倚：隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏；②實(shí)施偏倚：對研究者和受試者施盲；③測量偏倚：研究結(jié)果盲法評價；④隨訪偏倚：結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤報告偏倚：選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。對每條指標(biāo)采用“低偏倚風(fēng)險”、“不清楚偏倚風(fēng)險”、“高偏倚風(fēng)險”進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。采用Q檢驗對納入的研究試驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;若I2≥50%，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對于二分類變量，結(jié)果可選用合并相對危險度(relative risk,RR)值評估。應(yīng)用Z檢驗對合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，若P<0.05則合并的統(tǒng)計量值有統(tǒng)計學(xué)意義，并給出合并統(tǒng)計量值的95%CI。meta分析結(jié)果采用森林圖表示，發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到363篇文獻(xiàn)，其中PubMed 33篇、Embase 53篇、Cochrane Library 41篇、CNKI 65篇、VIP 48篇、CBM 43篇、WanFang Data 80篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)215篇，瀏覽題目和摘要篩出文獻(xiàn)99篇，仔細(xì)閱讀全文后篩出文獻(xiàn)44篇，最終納入5篇文獻(xiàn)[6-10]。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的5篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗。1篇[9]文獻(xiàn)描述了采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余研究均沒有描述產(chǎn)生隨機(jī)序列的具體方法。5篇文獻(xiàn)均未對研究者和受試者施盲，實(shí)施偏倚呈高偏倚風(fēng)險，其他偏倚風(fēng)險較低。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見圖1。

2.3 納入研究的基本特征

5篇納入文獻(xiàn)均為單中心、隨機(jī)、自身對照試驗。共計110例白癜風(fēng)患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)有效率分析 3項[6-8]研究結(jié)果之間存在同質(zhì)性(Q=0.27，P=0.87，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。合并效應(yīng)值結(jié)果顯示RR=5.33,95%CI:1.63～17.40，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.77，P=0.006)，說明CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)效果優(yōu)于單純NB-UVB治療。森林圖見圖2。

2.4.2 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB及激素類外用藥物治療白癜風(fēng)有效率分析 2項[9-10]研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(Q=3.18，P=0.07，I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。合并效應(yīng)值結(jié)果顯示RR=1.99,95%CI:0.30～13.41，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.71，P=0.48)，說明CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB及激素類外用藥物治療白癜風(fēng)療效未優(yōu)于NB-UVB聯(lián)合激素類外用藥物。森林圖見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information of included literature

圖2 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)有效率合并分析森林圖Fig.2 Forest plots of efficiency of CO2 lattice laser combined NB-UVB in the treatment of vitiligo.

圖3 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB及激素類外用藥物治療白癜風(fēng)有效率合并分析森林圖Fig.3 Forest plots of efficacy of CO2 lattice laser combined with NB-UVB and topical drugs in the treatment of vitiligo.

3 討論

白癜風(fēng)的治療方法多種多樣，常規(guī)療法包括局部使用糖皮質(zhì)激素制劑(丙酸氯倍他索乳膏、鹵米松乳膏等)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司、吡美莫司)和光療(NB-UVB、308 nm準(zhǔn)分子激光等)。局部使用糖皮質(zhì)激素制劑治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制可能是抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和促進(jìn)黑素細(xì)胞生成和功能恢復(fù)從而達(dá)到復(fù)色目的[11]。UVB治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，刺激黑素細(xì)胞增殖，并從毛囊向表皮遷移。同時紫外線照射還可能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，包括干細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)皮膚色素沉著[11-12]。CO2點(diǎn)陣激光作用機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：①增大巨噬細(xì)胞體，增加樹突數(shù)量，提高酪氨酸酶活性,促進(jìn)黑素合成；②促進(jìn)皮損區(qū)分泌細(xì)胞因子及生長因子，加速黑素細(xì)胞的分裂增殖；③刺激皮損周邊正常組織的黑素細(xì)胞活化、增殖、遷移至皮損區(qū)；④啟動表皮創(chuàng)傷修復(fù)，真皮組織重塑及膠原纖維增生、重排；⑤增加藥物透皮吸收，提高生物利用度。

本研究通過meta分析顯示，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)療效高于單純NB-UVB治療，這與Chtu[4]、Kim等[5]meta分析結(jié)果相同。NB-UVB具有高效性、耐受性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn),CO2點(diǎn)陣激光具安全性高、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn),兩者聯(lián)合治療白癜風(fēng)取得了良好的效果，說明兩者具有協(xié)同作用,為臨床治療難治性白癜風(fēng)提供了一個新方向。meta分析還顯示CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合UVB及激素類外用藥物治療白癜風(fēng)未能明顯提高療效，納入的2篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性(Q=3.18，P=0.07，I2=69%)。但由于納入文獻(xiàn)太少，沒有進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。

本研究納入的5篇文獻(xiàn)均未對研究者和受試者的干預(yù)措施實(shí)施盲法，因為CO2點(diǎn)陣激光這種治療方式無法隱藏起來，所以實(shí)施偏倚不應(yīng)該納入文獻(xiàn)質(zhì)量的評價，排除實(shí)施偏倚的因素再評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量可為高質(zhì)量文獻(xiàn)。本meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，例數(shù)偏少，結(jié)果存在一定的局限性，因此，希望臨床上開展更多大樣本的隨機(jī)對照試驗，結(jié)果無論陽性還是陰性都應(yīng)發(fā)表，讓meta 分析結(jié)果更全面可信，為臨床決策提供一個可靠的參考。