胡翠, 李巍, 魯慧, 顧洋, 錢瑩瑩, 伍博, 錢華

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,江蘇 蘇州 215025)

幼年性黃色肉芽腫(juvenile xanthogranuloma，JXG)是一種罕見的良性皮膚病，是最常見的非朗格漢斯細胞型組織細胞增生癥，各個年齡均可發(fā)病，但最常見于嬰幼兒[1]。JXG組織病理的特征性表現(xiàn)是真皮中大量組織細胞、泡沫細胞、多核巨細胞(如Touton 細胞)，以及淋巴細胞及嗜酸性粒細胞不同比例浸潤[2]?，F(xiàn)將我院皮膚科近年診治的32例JXG患兒的臨床資料進行總結(jié)分析，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

資料來源于2011年12月—2019年12月于本科室就診并行病理活檢確診為JXG的患兒。JXG診斷標準：①有典型的皮疹表現(xiàn)；②皮損病理檢查示真皮內(nèi)大量組織細胞，可見泡沫細胞、多核巨細胞或Touton 細胞;③免疫組化CD68(+)、CD1a(-)、Langerin(-)及S-100(-)[3]。

統(tǒng)計患兒的臨床資料，包括民族、性別、年齡、病程、發(fā)病部位、皮損顏色、皮損個數(shù)、輔助檢查、病理組織及免疫組化表現(xiàn)，通過電話及臨床復(fù)診隨訪患兒的病情發(fā)展。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入32例JXG患兒，均為漢族，其中男23例，女9例，男女比例為2.56 ∶1；年齡5個月～15歲，平均(3.29±3.53)歲；病程1～18個月，平均(5.44±3.34)個月。25例(78.13%)發(fā)病年齡<5歲,其中7例<1歲。均既往體健，個人史無特殊，家族中也無類似病史。

2.2 臨床表現(xiàn)

32例皮損表現(xiàn)為黃色23例(71.88%)、黃褐色4例(12.50%)、紅色2例(6.25%)、皮色2例(6.25%)、暗紅色1例(3.13%)。28例患者為單發(fā)皮損：其中頭部3例(9.38%)，面部1例3.13%)，頸部2例(6.25%)，軀干8例(25.00%)，上肢4例(12.50%)，下肢8例(25.00%)，股溝1例(3.13%)，腋下1例(3.13%)。4例(12.50%)有2個或2個以上皮損，累及下頜、軀干、四肢。皮損大小直徑0.3～1.5 cm。臨床首診23例(71.88%)考慮JXG，8例黃色瘤，1例血管瘤。32例患兒均無自覺癥狀，無發(fā)熱、無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、無骨折病史。眼科檢查視力和角膜均正常。部分患兒臨床表現(xiàn)見圖1A～1C。

2.3 實驗室檢查

32例患者血常規(guī)、肝腎功能、血脂分析均無明顯異常。組織病理表現(xiàn)：早期JXG 4例(12.50%)，可見真皮層大量組織細胞，散在淋巴細胞、多核巨細胞，少許嗜酸性粒細胞浸潤(圖2A)；成熟期JXG 25例(78.12%)，可見典型泡沫細胞，多核巨細胞，部分可見Touton巨細胞(圖2B)；消退期JXG 3例(9.38%),可見大量梭形細胞，少許組織細胞、多核巨細胞及淋巴細胞浸潤(圖2C)。免疫組化結(jié)果(圖3A～3D)：CD68(+)，CD1a(-)，S-100(-)，Langerin (-)。1例系統(tǒng)型JXG皮膚組織、肺組織及膈肌活檢結(jié)果見組織細胞增生，部分胞漿有脂質(zhì)空泡或呈泡沫狀，散在多核巨細胞，骨髓穿刺未見異常。

2.4 影像學(xué)檢查

1例多發(fā)性患兒肺部及腹部CT顯示肺部及肝臟結(jié)節(jié)，PET-CT全身骨掃描未見異常。其余31例患兒肝、膽、脾、胰、腎B超均正常。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

28例單發(fā)的JXG皮損經(jīng)手術(shù)切除后，隨訪0.5～2年未復(fù)發(fā)。4例多發(fā)患者中：3例因暫無皮外損害癥狀，未予治療，隨訪皮疹緩慢消退；1例有肺部及肝臟占位，收入外科手術(shù)治療，目前隨訪中。

圖1 幼年黃色肉芽腫患兒臨床表現(xiàn) 1A:頭部單發(fā)黃色丘疹；1B：左上肢單發(fā)黃褐色丘疹；1C：下肢多發(fā)皮色丘疹

Fig.1 The clinical features of patients with JXG. 1A:A single yellow papule on the head; 1B: A single tawny papule on the left upper extremity; 1C: Multiple skin color papules on the lower extremities.

圖2 幼年黃色肉芽腫患兒組織病理(HE，400×) 2A：早期:真皮層見大量組織細胞，細胞體積中等大小，胞漿少量或中等，無脂滴，無典型泡沫細胞，散在少許淋巴細胞及多核巨細胞；2B：成熟期:真皮層見組織細胞體積較大，胞漿豐富，可見空泡，散在泡沫細胞，數(shù)量不等的多核巨細胞，可見典型Touton巨細胞，細胞核呈花環(huán)狀，散在嗜酸性粒細胞；2C:消退期：真皮內(nèi)可見梭形細胞增生浸潤，少許組織細胞、多核巨細胞及淋巴細胞浸潤

圖3 幼年黃色肉芽腫患兒免疫組化(100×) 3A：CD68陽性；3B：CD1a陰性；3C：S-100陰性; 3D:Langerin陰性

3 討論

JXG由Adamson醫(yī)生于1905年首次發(fā)現(xiàn)[4]，其病因不明，目前研究認為誘發(fā)因素可能與感染和物理因素有關(guān)[5]，也可能與腫瘤反應(yīng)[6]、遺傳[7]有關(guān)，多發(fā)性JXG與BRAF V600E突變[8]有關(guān)。JXG散在發(fā)病，5%～17%患者出生即有，75%于出生后1年內(nèi)發(fā)病，約10%發(fā)生于成人[1]。兒童中男孩較常見，男女比例約1.5 ∶1[9]。本病多累及皮膚、黏膜，臨床以孤立性皮損為主,常見受累部位為面部和頸部，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼，肺、腎、胃腸道等臟器，可伴發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。李春曉等[10]分析204例幼年黃色肉芽腫患者，男女比例為1.65 ∶1,皮損單發(fā)者占73.53%，1歲以內(nèi)發(fā)病者占28.43%，5歲以內(nèi)發(fā)病占72.06%。本研究32例患者男女比例為2.56∶1，25例(78.13%)在5歲以內(nèi)發(fā)病，其中7例(21.88%)在1歲以內(nèi)發(fā)病，皮損單發(fā)者28例(87.50%)，均與既往報道較一致。

JXG典型皮疹特點為堅實、隆起于皮膚表面的半球狀丘疹或結(jié)節(jié)，初為淡紅或紅略帶黃，日久轉(zhuǎn)灰黑或棕色，直徑為5～20 mm[9]。文獻報道JXG有許多不典型表現(xiàn)，如皮角[11]、潰瘍[12]、藍莓松餅樣皮損[6]、苔蘚樣斑塊[13]等，因此僅根據(jù)臨床表現(xiàn)容易誤診。本研究32例患者中有9例被誤診為“黃色瘤”、“血管瘤”，1例雖出生后即發(fā)現(xiàn)背部黃色丘疹，但家長未予重視，5個月時以呼吸道感染為首診癥狀入內(nèi)科治療，多系統(tǒng)檢查未確診，后經(jīng)我科會診，行皮膚及肺部組織病理、免疫組化檢查確診為系統(tǒng)性JXG。本研究初次診斷誤診率為28.12%，與李春曉等[10]報道的誤診率53.92%比較明顯偏低，可能與樣本數(shù)較少有關(guān)。

JXG典型病理表現(xiàn)為真皮層內(nèi)致密多核巨細胞及泡沫細胞浸潤，可有Touton巨細胞，伴淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，浸潤狀態(tài)隨病程變化[2]。在病變早期，浸潤的組織細胞形態(tài)單一，呈片狀增生，并伴有胞質(zhì)空泡化，夾雜少量炎性浸潤；成熟期可見組織細胞空泡化更加明顯，最終形成泡沫狀細胞和瘤樣巨細胞，可有典型的Touton巨細胞，血管周圍可見更多的炎癥細胞浸潤；消退期可見成纖維細胞增生及組織纖維化[1-2]。本研究32例患兒組織病理結(jié)果示，4例(12.50%)處于病變早期，25例(78.12%)處于成熟期， 3例(9.38%)處于消退期，各期表現(xiàn)與上述報道相符。由于各階段病理表現(xiàn)不同，JXG在成熟期可見典型泡沫細胞、多核巨細胞或Touton巨細胞時易于診斷，但對早期及消退期患兒，Touton巨細胞并非診斷必要條件，在組織細胞空泡化不明顯時，需要免疫組化與其他類型組織細胞增生癥相鑒別。JXG免疫組化特點是CD68(+)、CD1a(-)、Langerin(-)及S-100(-)。常需鑒別的疾病有：①先天性自愈性朗格漢斯組織細胞增生癥：早期臨床癥狀與JXG相似，可表現(xiàn)為大小不等紅褐色結(jié)節(jié)，有自愈傾向，普通病理檢查在早期JXG難以鑒別，但免疫組化S-100、Langerin和CD1a均陽性，可鑒別[14]。②孤立性網(wǎng)狀組織細胞增生癥：組織學(xué)上為大的單核或多核組織細胞，組織細胞有“毛玻璃”狀物質(zhì)，伴淋巴細胞浸潤和真皮纖維化，無Touton巨細胞[1]。③播散性黃瘤:組織病理與多發(fā)性JXG無Touton巨細胞時鑒別困難，其臨床發(fā)病年齡多在25歲以后，皮損數(shù)目更多更廣，持續(xù)存在，并伴有粘膜病變或合并尿崩癥[15]。④發(fā)疹性黃瘤：常伴有高脂血癥，皮疹可隨血漿脂蛋白水平變化而增多或減少，組織病理表現(xiàn)為真皮淺層大量組織細胞及泡沫細胞，無典型多核巨細胞及Touton巨細胞，JXG和代謝無關(guān)，血脂無異常[16]，可與多發(fā)性JXG鑒別。⑤泛發(fā)性發(fā)疹性組織細胞瘤：常見于成人，兒童一般在4歲前發(fā)病，有自限性，組織學(xué)上可見大量組織細胞，但無多核巨細胞及Touton巨細胞[17]。⑥肥大細胞增生癥：也可表現(xiàn)為褐色丘疹，但常有Darier征陽性，組織學(xué)上可見肥大細胞浸潤，甲苯胺藍染色陽性。⑦Erdheim-Chester?。号cJXG病理及組化結(jié)果類似，但其多見于成人，平均診斷年齡55歲，除皮膚、眼眶、肺、腦受累外，最常見骨骼受累，多以病變處骨痛為首發(fā)癥狀[18]。本研究中1例5個月大患兒合并肺部及肝臟占位，首發(fā)癥狀為肺部感染，實驗室檢查、全身PET-CT骨掃描及骨髓穿刺均正常，可鑒別。

單發(fā)的JXG病程具有自限性，一般無需治療[1]。對局部器官有損害或壓迫時可采取手術(shù)切除。對于系統(tǒng)性JXG患者，目前一般采取綜合療法，包括糖皮質(zhì)激素、長春新堿、甲氨蝶呤、依托泊苷等[19]，雖然一般聯(lián)合用藥可使大部分皮損完全緩解和消除，但用藥時也要權(quán)衡藥物的毒副作用[20]。此外，JXG可能導(dǎo)致的嚴重癥狀如侵害眼眶等需聯(lián)合手術(shù)切除及放化療，近期有報道貝伐珠單抗對眼前房瘤體有效[21]。本研究28例單發(fā)JXG手術(shù)切除后隨訪0.5～2年無復(fù)發(fā)；3例多發(fā)患者隨訪2年無皮外損害癥狀；1例系統(tǒng)型JXG住院抗感染及外科手術(shù)治療后出院，目前隨訪中。

JXG根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)診斷并不困難，但不同時期皮疹形態(tài)表現(xiàn)各異，且有如皮角、潰瘍、斑塊等不典型臨床表現(xiàn)，此外，系統(tǒng)性JXG因其臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，確診更加困難，因此臨床上有必要行病理檢查以減少誤診率。