趙 軍，李金海

（貴州工程應用技術學院化學工程學院，貴州畢節(jié) 551700）

1 引言

不飽和碳氫化合物在金屬絡合物作用下發(fā)生的變化反應，在有機金屬化學中占有十分重要的地位，尤其是當絡合物作為催化劑的時候。過去20年，在用過渡金屬絡合物實現(xiàn)選擇性的C-H鍵官能化方面，取得了相當多的成果。合適的金屬能活化不飽和C-C鍵，使其容易發(fā)生加成反應，這類反應多數(shù)用鈀來催化。

在鈀催化的反應中，常用的是Pd（II）/氧化劑催化體系。在這些過程中，Pd（II）在反應中由于轉化成Pd（0）而減少。為了維持催化循環(huán)，必需加入氧化劑，如Cu（II）、苯醌（BQ）和O2等，以重新生成或維持Pd（II）。眾多的C-N鍵形成反應都使用該催化體系完成。為了實現(xiàn)期望的反應過程，需要改變配體、底物、溶劑、溫度和添加劑等反應條件，而鈀催化劑都能適應這些條件變化，因而其具有很好的通用性。大量不同的官能團已經(jīng)被考察，通常能實現(xiàn)很好的立體或區(qū)域選擇性。

2 C-N鍵的形成

Pd（II）促進氨基中的氮與C=C雙鍵的親核加成導致氧化胺化。底物與鈀配位活化，幫助克服鍵與氮原子上的孤電子對之間的排斥。烯烴與親電的Pd（II）配位，使得C=C雙鍵容易受到氮原子的親核進攻。在整個過程中，關鍵的中間體是β-氨基烷基鈀絡合物，該絡合物消去β氫得到氧化胺化產(chǎn)物，也就是不飽和胺。最后一步產(chǎn)生Pd（0），如要維持催化循環(huán)，則必須再氧化成Pd（II）。

2.1 分子內反應

Hegedus等人創(chuàng)下了胺鈀化反應領域的里程碑。他們最初使用化學計量的Pd（II），隨后發(fā)展到使用催化計量的Pd（II）。從烯丙基苯胺衍生物1開始，使用催化計量的PdCl2（MeCN）2或者PdCl2，和化學計量的BQ作為氧化劑，得到產(chǎn)物吲哚類化合物2（圖1）。［1］取代的程度決定了環(huán)化反應產(chǎn)物的不同。當R2不是H時，胺化更容易生成喹啉衍生物3。2-巴豆基苯胺在標準的條件下環(huán)化生成唯一的產(chǎn)物2-甲基喹啉。反之，在過量LiCl的條件下，2-乙基吲哚是唯一的產(chǎn)物。Harrington和Hegedus很快注意到，氨基化合物或磺胺類化合物的缺電子氮在耦聯(lián)反應中得到更好的結果。［2］

后來，Izumi等人利用相似的途徑分別用鄰乙烯基乙酰苯胺類化合物和鄰乙烯基苯甲酰胺類化合物制備了吲哚類化合物和異喹啉酮類化合物（圖2）。［3］在這些例子中，環(huán)化形式上就是胺化反應。相同的方法論為Daphniphyllum生物堿的構建提供了依據(jù)。［4］

圖1 吲哚類化合物2

圖2 吲哚類化合物和異喹啉酮類化合物

類似地，根據(jù)不同的反應條件，利用N-磺化的鄰烯丙基苯胺類化合物4，得到不同的環(huán)化產(chǎn)物5-7（圖3）。［5］利用NHC配體（如IMes、IPr或七元雜環(huán)）和Pd（II）絡合，能提高催化劑的穩(wěn)定性和產(chǎn)物收率。倘若使用羧酸催化劑如AcOH、PhCO2H，則反應是在空氣而不是在氧氣中進行。

圖3 不同的環(huán)化產(chǎn)物5-7

中國科學技術大學以Pd（OAc）2為催化劑、鄰菲羅啉為配體，在空氣中利用鄰烯丙基苯胺類化合物8環(huán)化得到一系列2-甲基喹啉化合物9（圖4）。［6］

Scheme 5描述了由Pd（II）催化的磺化的N-烯丙基鄰氨基苯甲酰胺類化合物10發(fā)生分子內加成反應，生成喹唑啉-4-酮類化合物11和1,4-苯并二氮-5-酮類化合物12（圖5）。［7］

圖4 2-甲基喹啉化合物9

圖5 喹唑啉-4-酮類化合物11和1,4-苯并二氮-5-酮類化合物12

鄰芳基乙酰苯胺類化合物13通過C-H活化和C-N鍵形成結合得到咔唑類化合物14（圖6）［8］。反應路徑設想生成了一個六元的鈀環(huán)，然后通過還原消除得到產(chǎn)物和Pd（0）。Pd（0）由Cu(OAc)2再氧化成Pd（II），而還原的Cu又被O2再氧化成Cu（II）。

圖6 咔唑類化合物14

2-（1-甲硅烷氧基乙烯基）-苯胺類化合物15通過分子內環(huán)化得到3-甲硅烷氧基吲哚類化合物16（圖7）。去除保護基團，然后用鹵代烷跟羥基反應得到3-烷氧基吲哚類化合物。［9］同樣的方法應用到由2-（1-羥基烯丙基）-3-氨基吡啶合成1H-吡咯［3,2-b］吡啶17（圖8）。［10］

圖7 3-甲硅烷氧基吲哚類化合物16

圖8 1H-吡咯［3,2-b］吡啶17

1-烯丙基2-吲哚酰胺類化合物18通過分子內胺化得到高收率的吡嗪［1,2-a］吲哚衍生物19（圖9）。［11］反應過程可能生成環(huán)化的鈀絡合物中間體，隨后發(fā)生雙鍵異構化。

Larock等報道，脂肪族和環(huán)狀烯屬的N-甲苯磺胺類化合物環(huán)化得到一個含烯丙基的氮雜環(huán)（圖10）。［12］反應在DMSO和O2氛圍中進行。Pd（OAc）2/O2/DMSO催化氧化體系的機理研究表明，分子氧將鈀再氧化是催化循環(huán)的決定步驟。Stall等通過加入吡啶或其他亞胺配體能提高氧化胺化反應的催化效率［13］，Pd（OAc）2/吡啶（1:2）催化體系在各類無極性和極性的溶劑中都能很好地工作。

圖9 吡嗪［1,2-a］吲哚衍生物19

圖10 含烯丙基的氮雜環(huán)

Liu等人考察了五個不同的催化體系對帶有氮親核基團烯烴的Wacker類型氧化環(huán)化反應的影響，結果表明，使用 Pd（OAc）2/DMSO、Pd（OAc）2/pyridine、Pd（O2CCF3）2/pyridine和 Pd（O2CCF3）2/（-）-sparteine催化體系，能使烯烴只進行順式的胺鈀化。使用NHC催化體系進行順式和反式的胺鈀化，如向該體系加入化學計量的布朗斯特堿（NaOAc,Na2CO3），則只觀察到順式的胺鈀化。［14］

氮雜環(huán)20和21是己-5-烯胺在wacker類型條件下環(huán)化的產(chǎn)物，其它帶有一級或二級胺的烯烴得到相應的環(huán)胺，而帶有三級胺的烯烴得到氨基酮22（圖11）。［15］

圖11 氨基酮22

由磺化的2-羥基-3-丁烯基胺類化合物23也能得到吡咯衍生物（圖12）。［16］羥基基團對反應是必不可少的。用Pd（OAc）2代替PdCl2（MeCN）2時，不發(fā)生反應。事實上，氯離子在環(huán)化反應中扮演了一個極為重要的角色。PdCl2先在C3-C4加成，然后氯被氮親核取代。

圖12 吡咯衍生物

鏈二烯烴酸的氨基化合物發(fā)生1,4加成形成兩個C-N鍵。通過改變不飽和共軛雙鍵和氨基基團之間的碳鏈長度，得到吡咯里西啶24或吲哚里西啶25骨架（圖13）。［17］

咪唑啉衍生物27可由縮醛胺類化合物26環(huán)化得到，而26由N-Boc保護的烯丙基胺、甲醛和一個氮源制備（圖14）。［18］標準的氧化環(huán)化反應條件使底物轉化為相應的咪唑啉類化合物，而后者則可能轉化為二胺化合物。

圖13 吡咯里西啶24或吲哚里西啶25骨架

圖14 咪唑啉衍生物27

鄰烷基取代的羥胺化合物在Pd催化下環(huán)化生成異惡唑烷類化合物（圖15）。［19］氮上的拉電子基團對反應是必不可少的。

異惡唑烷-5-螺環(huán)丙烷28在還原劑作用下打開異惡唑烷環(huán)生成-氨基環(huán)丙醇，隨后發(fā)生鈀（II）催化的多米諾開環(huán)/環(huán)化/氧化反應（圖16）［20］，重排成二氫吡啶酮29或三氫吡啶酮30。

圖15 異惡唑烷類化合物

圖16 二氫吡啶酮29或三氫吡啶酮

2.2 分子間反應

Bozell和Hegedus所描述的分子內胺化反應被延伸到取代苯胺化合物31和缺電子烯烴的分子間反應，得到β-苯氨基-α,β-不飽和烯酮、酯和腈（圖17）。［21］取代基團對共軛烯酮和鈀的反應影響是十分明顯的，因為如果烯酮是α或β位取代，鈀插入反應是不會進行的。

圖17 β-苯氨基-α,β-不飽和烯酮、酯和腈

Lee等人改進了由一級胺和共軛烯烴反應制備烯胺的方法（圖18）。［22］至于容易形成Z-烯胺，大概是因為氨基的質子和碳基氧形成分子內氫鍵的緣故。

圖18 制備烯胺的方法

用PdCl2（MeCN）2/CuCl/O2催化體系將胺酯加到烯烴（如甲基丙烯酸酯）上得到烯烴的氨基甲酸酯32（圖19）。［23］在Pd（acac）2/磷配體/路易斯酸的催化體系下，用共軛二烯（如異戊二烯）和2,3-二甲基丁二烯反應能得到更好的結果。

N-磺酰基-2-氨基二苯化合物33用Pd（OAc）2和Cu（OAc）2作催化劑，在空氣氛圍下，和缺電子烯烴發(fā)生耦聯(lián)反應，形成菲啶衍生物34（圖20）。［24］

圖19 烯烴的氨基甲酸酯32

圖20 菲啶衍生物34

根據(jù)Hosokawa等人的工作，缺電子烯烴和作為親核試劑的環(huán)狀氨基甲酸酯或內酰胺胺化得到相應的N-取代的化合物35。反應用PdCl2（MeCN）2/CuCl體系在1atm的O2中進行（圖21）。［25］氨基甲酸酯比內酰胺具有更高反應活性。

圖21 N-取代的化合物35

Timokhin等人實現(xiàn)了用PdCl2（MeCN）2/CuCl2作催化劑、1atm的O2下，利用唑烷酮直接胺化得到對位取代的苯乙烯類化合物（圖22）。［26］伴隨加入的TEA確保完全的區(qū)域選擇性，生成唯一的馬氏構型產(chǎn)物36。實驗證實，該區(qū)域選擇性是源于布朗斯特堿的影響。事實上，先前用到的質子化的唑烷酮甚至在沒有外加堿的條件下也能形成馬氏構型的產(chǎn)物。

乙烯醚和氮親核試劑如氨基化合物、氨基甲酸酯和磺胺化合物能發(fā)生交叉耦合反應，得到烯胺衍生物37（圖23）。［27］用不同的催化劑實驗得出，在空氣氛圍下，用Pd（OCOCF3）2和DPP能收到最佳的效果。但一級胺和二級胺這樣的氮親核試劑甚至在最佳條件下都不反應。

圖22 對位取代的苯乙烯類化合物

圖23 烯胺衍生物37

這種反應也應用到?jīng)]活化的烯烴上。苯鄰二甲酰亞胺和環(huán)狀烯烴（環(huán)辛烯、環(huán)戊烯）或脂肪族烯烴（1-己烯、1-辛烯）反應時，由于雙鍵發(fā)生順式的胺鈀化，得到含氮化合物38（圖24）。［28］經(jīng)過考察不同的催化劑后，最佳的條件是氧氣氛圍下，苯甲腈為溶劑的Pd（OAc）2催化體系。該發(fā)現(xiàn)的價值體現(xiàn)在無助催化劑的氧化上。非酸性的NH基團，包括馬啉、哌啶和苯胺，在相同的條件下是沒有反應活性的。

共軛二烯的二胺化反應實例是關于二烯和N,N-二烷基尿素的。N,N-二烷基尿素和異戊二烯在BQ或分子氧的存在下，得到同分異構體產(chǎn)物39和40的混合物（圖25）［29］。和其它的1,3二烯反應，胺化具有更高的區(qū)域選擇性，得到產(chǎn)物41（圖26）。BQ作為再氧化劑被證實遠比O2高效，它避免了不必要的副反應。

圖24 含氮化合物38

圖25 同分異構體產(chǎn)物39和40的混合物

圖26 產(chǎn)物41

3 結論

本文論證了鈀（II）催化過程是烯烴和芳烴官能化的有效方法，形成C-N鍵，并應用到日益增多的多官能化合物的合成上。在這類型的反應中，烯烴的芳構化或雜環(huán)芳構化、烷基化和胺化，是最常用的。這些反應在相關的溫和條件下進行，并適應多種類型的官能團，其優(yōu)點是使用了易處理的鈀。鈀比較穩(wěn)定，而且有的反應在空氣中都能進行。另一個值得重視的方面就是溶劑能夠不同程度地適應并穩(wěn)定鈀催化劑，因而能控制反應的速度。

本文也論證了在Pd催化反應中，催化劑的角色是至關重要的。不同催化劑對反應過程和產(chǎn)物收率有極大的影響。例如，醋酸鈀和氯化鈀的反應活性是十分不同的。選擇催化劑和溶劑對反應至關重要。Pd（II）氧化催化反應的另一個關鍵是氧化劑。大部分以鈀為催化劑的氧化反應除了分子氧以外，仍然需要一個最終的氧化劑，而這些限制因素仍未能完全明白。

Pd（II）催化的烯烴官能化有很好的區(qū)域和立體選擇性，這對實際的有機合成是十分重要的。不過，在利用新的手性配體來提高不對稱催化方面，仍有一些挑戰(zhàn)。最后，鈀催化反應最低程度地產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此屬于環(huán)境友好的化學過程。