何婷婷， 景 婧， 柏兆方， 鄒正升， 宋雪艾， 王伽伯， 肖小河

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.中西醫(yī)結(jié)合科; b.中醫(yī)科; c.非感染性肝病診療中心， 北京 100039；2 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

隨著生活方式、飲食習(xí)慣和健康意識的改變，以及乙型肝炎疫苗的普及接種、血制品的嚴(yán)格監(jiān)管和抗病毒藥物的有效治療，現(xiàn)代人的肝臟疾病譜正悄然發(fā)生著變化。傳統(tǒng)傳染病的住院患者逐漸減少，以藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)為主的非感染性肝病不斷增加，目前已成為我國常見的肝臟疾病之一。為了解解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心DILI患者在住院肝病患者中構(gòu)成比及變化趨勢，分析了過去17年間收治的非感染性肝病患者構(gòu)成情況，并著重分析了DILI患者的年齡、性別等資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2002年-2018年解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的37 973例非感染性肝病患者[第一診斷為酒精性肝病、DILI(藥物性肝損害)、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病]的病歷資料，其中DILI患者11 406例。酒精性肝病的診斷參照《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[1]；DILI診斷參照1993年國際共識會議上，由Danan等提出的國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)[2]和2015年中國《藥物性肝損傷診治指南》[3]、2016年《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[4]；非酒精性脂肪性肝病的診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]；自身免疫性肝病診斷參照《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]、《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[7]、《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015)》[8]。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡以M(P最小值～P最大值)表示。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非感染性肝病疾病譜構(gòu)成情況 37 973例患者疾病譜構(gòu)成情況見表1。酒精性肝病患者最多，DILI患者為第2位，非酒精性脂肪性肝病患者最少。

表1 4種常見的非感染性肝病患者病種構(gòu)成比

2.2 非感染性肝病患者變化趨勢 為分析17年間非感染性肝病患者的變化趨勢，將2002年-2018年每年住院的非感染性肝病患者占總住院肝病患者的比例進(jìn)行了分析(表2)。結(jié)果顯示，住院的DILI患者占總住院肝病患者的比例呈上升趨勢。常見非感染性肝病住院患者在同年4種非感染性肝病患者中各自分布情況見圖1。

表2 2002年-2018年4種常見非感染性肝病患者占比的變化趨勢

2.3 DILI患者男女年齡段分布情況 不同年齡段性別分布有顯著差異(χ2=113.087 ，P<0.05)(圖2)。男性發(fā)病年齡主要集中在40～49歲，女性發(fā)病年齡主要集中在50～59歲。

2.4 每年DILI患者男女發(fā)病年齡范圍及峰值變化趨勢 不同住院年份的DILI男性和女性患者，在不同高發(fā)年齡段分布均存在顯著差異(男性：χ2=369.252，P<0.001，女性：χ2=663.490，P<0.001)(表3)。2002年-2018年男性患者發(fā)病年齡峰值區(qū)間無明顯變化，而女性患者發(fā)病年齡峰值區(qū)間呈老齡化趨勢，由原來的40～49歲為主逐漸過渡到近6年的50～59歲年齡段(表3)。

表3 近17年每年DILI患者男女發(fā)病年齡范圍及峰值變化趨勢

3 討論

我國尚缺乏全國性的酒精性肝病流行病學(xué)資料，但地區(qū)性的流行病學(xué)調(diào)查[9-15]結(jié)果顯示，我國飲酒人群比例和酒精性肝病患病率均呈上升趨勢。截至本世紀(jì)初，我國部分省份酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料[16]顯示，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例不斷上升，從2000年的2.4%上升至2004年的4.3%。作為肝病?？漆t(yī)院，酒精性肝病仍是本院目前最主要的非感染性肝病之一。由于在統(tǒng)計病例時，僅對病案首頁進(jìn)行統(tǒng)計，且采用第一診斷，故無準(zhǔn)確的酒精性肝病重疊HBV或HCV感染的病例信息。

迄今為止，國內(nèi)外報道的可導(dǎo)致DILI的藥物超過1000余種。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，不合理用藥、公眾安全用藥意識不夠及藥物不良反應(yīng)監(jiān)管體系完善等綜合因素導(dǎo)致我國DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[17-20]。數(shù)據(jù)顯示，本院住院DILI患者數(shù)量呈明顯上升趨勢，其在總肝病住院患者中的構(gòu)成比也呈逐年升高趨勢，自2012年以來該構(gòu)成比與2011年相比有所下降，但仍維持在3.0%左右。此外，在常見4種非感染性肝病中，本院DILI住院病例所占構(gòu)成比已由2002年-2011年的第3位升至第2位，僅次于酒精性肝病。

數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，與2011年以前升高趨勢相反，本院DILI住院病例占同年所有住院病例的構(gòu)成比自2012年開始呈下降趨勢，分析其可能原因如下：一方面，自1988年我國試行了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度，直至2011年，衛(wèi)生部新修訂了《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，并在全國多個省市開展“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系建設(shè)項目”培訓(xùn)班，同年新建設(shè)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)也開始試運(yùn)行，這些舉措在加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管、控制藥品風(fēng)險、保障公眾安全用藥、降低藥品不良反應(yīng)風(fēng)險等方面提供了有利保障。另一方面，隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的廣泛覆蓋，國家食品藥品監(jiān)督管理局對存在安全隱患藥品的掌握更為全面，并對其采用了系列管理措施，包括發(fā)布藥品安全警示信息、修改產(chǎn)品說明書、嚴(yán)格限制使用管理、撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件或藥品標(biāo)準(zhǔn)、約談藥品生產(chǎn)企業(yè)。同時，對于危害公眾健康的違法保健食品廣告予以查處。此外，文獻(xiàn)[17,21-23]報道抗結(jié)核藥物是中國大陸DILI的主要原因，成人抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生率為0.8%～28%。2011年我國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布了《抗結(jié)核藥品管理手冊》，進(jìn)一步規(guī)范了抗結(jié)核藥物合理使用，對于降低抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生發(fā)揮重要作用。

我國一項多中心回顧性研究[17]結(jié)果顯示，男性與女性發(fā)病比例約為1.03∶1，發(fā)病年齡主要集中在40～59歲。本研究中，以女性發(fā)病為主，女性發(fā)病年齡峰值區(qū)間呈老齡化趨勢，由原來的40～49歲為主逐漸過渡到近6年的50～59歲。女性DILI多于男性可能與女性肝微粒體內(nèi)的藥酶活性低于男性，對藥物的敏感性高于男性有關(guān)。而隨著女性年齡的增長，推測藥酶的活性可能與年齡呈反比。此外，中老年女性更青睞于保健品的應(yīng)用，也是導(dǎo)致中老年女性較其他人群多發(fā)DILI的可能原因之一。近年的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告中均會單獨(dú)提及要警惕中老年患者用藥安全，與總體病例報告的年齡分布相比，45歲以上人群比例升高。因此，對于女性患者，尤其50歲以上患者在用藥時更需謹(jǐn)慎，建議在服藥期間密切監(jiān)測肝功能，同時對這類人群加強(qiáng)安全用藥指導(dǎo)宣教。

本研究顯示，近年本院住院的自身免疫性肝病患者數(shù)量變化不大，占同期所有住院肝病患者的比例較前10年有所下降。由于非酒精性脂肪性肝病患者病情相對較輕，絕大多數(shù)患者不愿意住院治療，要求門診隨診治療，故住院患者非酒精性脂肪性肝病患者相對較少。非酒精性脂肪性肝病在本院常見4種非感染性肝病中僅占4.66%。然而，來自上海、北京等地區(qū)等流行病學(xué)調(diào)查[24]顯示，普通成人B超診斷的非酒精性脂肪性肝病患病率10年期間從15%增加到31%以上。非酒精性脂肪性肝病患者起病隱匿且肝病進(jìn)展緩慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3.0%，其原發(fā)性肝癌發(fā)生率為0.29/‰～0.66/‰[25-27]?？傮w而言，非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)病數(shù)量并未減少，對這類人群仍需重視加強(qiáng)管理，但優(yōu)先以門診診治為主。