曹 遠(yuǎn)譯， 姚國相， 石益海審校

1 上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200135； 2 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院 肝膽胰外科， 上海 201499

慢性胰腺炎(CP)是一種異質(zhì)性炎癥性疾病，通過多種病理機(jī)制發(fā)展，產(chǎn)生多種臨床表現(xiàn)。通常在形成CP之前患者會出現(xiàn)反復(fù)的急性發(fā)作和疼痛。CP患者生活質(zhì)量明顯受損，1/3的患者不能正常工作。由于疼痛是影響CP患者生活質(zhì)量的最重要因素，故對于這些患者治療的主要目標(biāo)是減輕疼痛。然而，在許多情況下，CP患者不會出現(xiàn)急性發(fā)作和/或嚴(yán)重疼痛的臨床癥狀，疾病悄然地進(jìn)展，此時應(yīng)著重治療胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能障礙。既往無急性胰腺炎(AP)病史的CP患者通常年齡較大，可能具有明顯的危險因素，如未知的遺傳變異等。對于CP病因分類，最常用的是TIGAR-O系統(tǒng)，分為毒性代謝性、特發(fā)性、遺傳性、自身免疫性、復(fù)發(fā)性和/或重癥AP相關(guān)性和阻塞性。毒性代謝原因包括酒精、吸煙、高鈣血癥、高脂血癥、慢性腎衰竭、藥物和毒素。盡管吸煙被認(rèn)為是CP的獨(dú)立危險因素，但一項(xiàng)大樣本研究表明，飲酒可能具有雙向作用。適度飲酒(男性酒精攝入量<28 g /d)是有保護(hù)作用的，而大量飲酒(男性酒精攝入量>56 g/d)被證明是CP的危險因素。這些數(shù)據(jù)表明，記錄準(zhǔn)確的病史對于識別正確的病因很重要。酒精性CP的錯誤診斷可能會給患者帶來麻煩，并延誤對真正疾病原因的識別。特發(fā)性病例包括早發(fā)型特發(fā)性胰腺炎、遲發(fā)型特發(fā)性胰腺炎和熱帶性胰腺炎。遺傳病因包括臨床顯著相關(guān)、致病性的基因突變和其他危險基因(CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1)的改變。自身免疫性胰腺炎包括僅累及胰腺和同時累及全身兩類。合并復(fù)發(fā)性或重癥AP的CP病例可能存在胰腺組織壞死、血管性/缺血性或放療相關(guān)性病因。阻塞病因包括胰腺分裂、Oddis括約肌功能障礙、導(dǎo)管阻塞和創(chuàng)傷后胰腺導(dǎo)管疤痕。M-ANNHEIM分類系統(tǒng)將CP的危險因素分為7類，分別是酒精(大量> 80 g/d；中度20～80 g/d；少量<20 g/d)、吸煙、營養(yǎng)因素(例如來源于脂肪和蛋白質(zhì)的熱量、高脂血癥)、遺傳因素(家族性、特發(fā)性和熱帶性胰腺炎)、胰管因素(包括胰腺分裂、環(huán)狀胰腺、其他胰腺的先天性畸形、創(chuàng)傷后胰管疤痕和Oddis括約肌功能障礙)、自身免疫性胰腺炎、其他代謝和毒性疾病(包括高鈣血癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，慢性腎衰及藥物或毒素)。

既往已有多部CP治療指南問世，但尚缺乏針對CP危險因素的共識。我們的目標(biāo)是制訂一部關(guān)于CP發(fā)展、早期診斷、進(jìn)展和治療的國際性、多學(xué)科的指南。在2016年歐洲胰腺俱樂部(EPC)會議期間，4個主要的胰腺學(xué)會，即國際胰腺學(xué)會(IAP)、美國胰腺學(xué)會(APA)、日本胰腺學(xué)會(JPS)和EPC已決定制訂一部基于循證醫(yī)學(xué)的CP管理指南。

此前已發(fā)表的國際共識指南涵蓋了CP早期診斷、影像以及對疼痛的理解和管理等方面。本文是國際共識指南的另一部分，主要涵蓋CP危險因素，指導(dǎo)對CP患者進(jìn)行治療和教育。

1 方法

本指南共邀請20位專家參與討論。Peter Hegyi和Miklos Sahin-Toth兩位專家擔(dān)任主席。基于對相關(guān)文獻(xiàn)的評述，所有專家都提出了他們對CP風(fēng)險的觀點(diǎn)。專家基于相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)評估了14項(xiàng)聲明。

1.1 證據(jù)等級 應(yīng)用GRADE方法評估每項(xiàng)聲明的證據(jù)等級。證據(jù)質(zhì)量等級評價如下：(1)高，進(jìn)一步研究顯著更改結(jié)論的可能性極低；(2)中，進(jìn)一步研究也許會完全改變結(jié)論；(3)低，進(jìn)一步研究很可能完全改變結(jié)論。推薦強(qiáng)度如下：(1)強(qiáng)推薦，明確益處大于風(fēng)險和負(fù)擔(dān)；(2)弱推薦，益處與風(fēng)險和負(fù)擔(dān)處于平衡，或益處與風(fēng)險和負(fù)擔(dān)幾乎接近平衡或不清楚；(3)有條件推薦，介于強(qiáng)推薦與弱推薦之間。

1.2 共識 評分后，國際專家組通過“9分李克特量表”投票表決14項(xiàng)聲明的一致性強(qiáng)度。結(jié)果用于計算每項(xiàng)聲明克朗巴赫信度系數(shù)α。投票結(jié)果的一致性強(qiáng)度分為：強(qiáng)(>80%的投票在7分或以上)、有條件(65%的投票在7分或以上)、弱(<65%的投票在7分或以上)。此外，專家組針對每個問題和陳述的評論進(jìn)行匯編，用以解釋相關(guān)的問題，并有關(guān)鍵文獻(xiàn)支持。所有作者均對這些聲明和評論進(jìn)行了審查，以確保該聲明的準(zhǔn)確性和適用性。生成指南的最終草案，并分發(fā)給所有作者進(jìn)行最終編輯和確認(rèn)。

2 結(jié)果

問題1：CP的危險因素有哪些？

聲明1：酒精、吸煙和某些遺傳改變是CP的危險因素(質(zhì)量評價：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=100%)

多項(xiàng)研究顯示：酒精是一個特別重要的危險因素。證據(jù)還表明，吸煙與胰腺炎的發(fā)生呈正相關(guān)，與酒精無關(guān)。一項(xiàng)基于6篇文獻(xiàn)，納入研究對象146 517例，其中包括胰腺炎患者1671例的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示：平均飲酒量與胰腺炎之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系呈現(xiàn)為近似指數(shù)的平滑曲線。每天飲酒36 g發(fā)病風(fēng)險顯著高于非飲酒者(RR=1.2， 95%CI： 1.2～1.3)；而每天飲酒96 g則胰腺炎風(fēng)險增加四倍(RR=4.2，95%CI：3.1～5.7)。日本一項(xiàng)病例對照研究表明：長期飲酒(超過35年)胰腺炎風(fēng)險增加(OR=4.0)。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示：飲酒與胰腺炎之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系對男性CP和AP呈曲線關(guān)系，而對女性AP呈非線性關(guān)系。此外，美國一項(xiàng)基于人群的大型前瞻性研究表明，男性適度飲酒(<24 g酒精/d)與降低復(fù)發(fā)性AP/CP的風(fēng)險相關(guān)(HR=0.57， 95%CI： 0.41～0.79)，而大量飲酒(>48 g酒精/d)會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性AP/CP風(fēng)險升高(HR=1.50， 95%CI： 0.94～2.39)。

一項(xiàng)關(guān)于吸煙的薈萃分析在評估10項(xiàng)病例對照研究和2項(xiàng)隊列研究后得出結(jié)論，吸煙可增加CP的風(fēng)險。與終生不吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者總風(fēng)險為2.8(95%CI：1.8～4.2)，經(jīng)酒精攝入校正后為2.5(95%CI：1.3～4.6)。近期一項(xiàng)對22項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，所有吸煙者、當(dāng)前吸煙者和曾吸煙者CP的RR(95%CI)分別為3.00(1.46～6.17)、2.72(1.74～4.24)和1.27(1.00～1.62)。在一項(xiàng)包含241例患者的病例對照研究中，吸煙與胰腺外分泌功能不全(OR=2.4，95%CI：1.17～5.16)、鈣化(OR=2.33，95%CI：1.10～4.95)以及主要形態(tài)學(xué)改變(OR=3.41，95%CI：1.31～8.85)有關(guān)。

在一項(xiàng)針對227例酒精性CP患者的前瞻性長期研究中，經(jīng)過18年隨訪，CP患者患病前超重率54.2%，肥胖率為15.0%，而對照組男性超重率僅為37.7%(肥胖率3.1%)，作者推斷，肥胖可能是酒精性CP的另一個危險因素。

易感基因的突變或其他變異增加酒精和非酒精性疾病的風(fēng)險。高表達(dá)的強(qiáng)遺傳變異例如PRSS1和CPA1突變可能會導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性胰腺炎，而多數(shù)變異與無家族史的散發(fā)疾病相關(guān)?；虻挠绊懶∮诰凭?。基因檢測應(yīng)包括CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1等作用相對較強(qiáng)的風(fēng)險基因。雖然CLDN2中的常見變異CTRB1-CTRB2倒位以及PRSS1啟動子變異體可改變酒精和非酒精性疾病的風(fēng)險，這些遺傳變化的弱效應(yīng)和高頻率限制了它們在確定遺傳病因中的作用。同樣，檢測PRSS2中保護(hù)性變異沒有臨床意義。表1匯總了CP的風(fēng)險基因和等位基因。該表顯示了歐洲非酒精性CP患者人群的等位基因頻率和效應(yīng)，同時估計雜合變異的風(fēng)險大小。該表沒有列出與CLDN2、CTRB1-CTRB2和PRSS1-PRSS2基因位點(diǎn)的CP相關(guān)常見單倍型。

表1 CP的風(fēng)險基因和等位基因

一項(xiàng)薈萃分析報告了從AP進(jìn)展為CP的概率，10%的首次發(fā)作AP和36%的復(fù)發(fā)性AP患者發(fā)展為CP。在一項(xiàng)包括352例AP患者的隊列研究中，85例患者在隨訪期間進(jìn)展成CP(24.1%)；其中，48.2%的CP源于酒精性AP，47.0%源于特發(fā)性AP，4.8%源于其他原因的AP。吸煙加每日酒精攝入量超過20 g是促使病情進(jìn)展的最危險因素(HR=3.18，95%CI：1.06～9.55)。值得注意的是，一些CP患者沒有AP病史。

自身免疫性胰腺炎被認(rèn)為是CP的危險因素，但目前尚無諸如薈萃分析之類的高級證據(jù)。在一項(xiàng)包括69例自身免疫性胰腺炎患者的病例對照研究中，多因素分析支持Wirsung導(dǎo)管和Santorini導(dǎo)管狹窄為胰腺結(jié)石形成重要的獨(dú)立危險因素(OR=4.4，P=0.019)。自身免疫性胰腺炎的確可能進(jìn)展為CP。

引流不暢的胰腺分裂被認(rèn)為是CP的危險因素。在一項(xiàng)隊列研究中，多因素分析確認(rèn)胰腺分裂是復(fù)發(fā)性AP的獨(dú)立危險因素(OR=11.5， 95%CI： 1.6～83.3)。

問題2：在診斷的時候，應(yīng)該采取哪些措施確定患CP的危險因素/病因？

聲明2：應(yīng)明確既往史、家族史、癥狀和生活方式因素包括飲酒和吸煙史(質(zhì)量評價：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=100%)。

聲明3：應(yīng)檢測實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血清甘油三酯、血鈣、IgG4和胰腺可能的形態(tài)異常包括胰腺分裂(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：弱；一致性：強(qiáng)；α=89.5%)。

聲明4：在特發(fā)性疾病中，推薦對CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1基因外顯子和外顯子-內(nèi)含子邊界進(jìn)行全序列分析，并檢測CEL基因的致病性雜交等位基因，以探索遺傳背景(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：強(qiáng)；α=73.7%)。

通過薈萃分析或基于人群的流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析CP病因，CP的風(fēng)險是多因素的，各種因素之間很可能存在相互作用。由于持續(xù)的酗酒和吸煙與疾病進(jìn)展有關(guān)，故而診斷時確定CP的危險因素和病因?qū)τ谥委熀皖A(yù)防復(fù)發(fā)很重要。但是，個體風(fēng)險因素可能很難完全區(qū)分開來，因?yàn)檫@些因素之間存在關(guān)聯(lián)和相互作用。

酒精是CP的明確危險因素。每天攝入80 g或更多酒精超過6～12年存在發(fā)生CP的風(fēng)險。準(zhǔn)確的飲酒史非常重要。由于吸煙是CP的另一個重要危險因素，因此應(yīng)獲得患者詳細(xì)的吸煙史。

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血清甘油三酯、血鈣、IgG4在診斷CP時需要檢測。通過影像學(xué)檢查胰腺形態(tài)診斷有無胰腺分裂癥。

CP可能是一種遺傳疾病，特別在兒科和早發(fā)病例中基因檢測獲益較高?；驒z測可以幫助確定病因和指導(dǎo)治療方案選擇，如果已經(jīng)證明了潛在的CP遺傳風(fēng)險，則更可能進(jìn)行全胰切除術(shù)。由于SPINK1變異的攜帶者通常表現(xiàn)出更快的CP進(jìn)展；基因檢測具有判斷預(yù)后價值。一旦新型CFTR修飾藥物可用于治療CP，CFTR變異的患者可以從中獲益。測序技術(shù)的蓬勃發(fā)展不斷降低了測試成本，使之不再是限制因素。

問題3：飲酒量多少可視為CP的危險因素/病因？

聲明5：酒精劑量依賴性地增加了CP的風(fēng)險。重度飲酒者患CP的風(fēng)險是非飲酒者的5倍(質(zhì)量評價：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=100%)。

聲明6：易感人群每天酒精攝入<60 g患CP風(fēng)險增加并促進(jìn)其發(fā)展(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：弱；α=63.2%)。

聲明7：每天酒精攝入≥60 g增加了CP的風(fēng)險(質(zhì)量評價：中等；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=100%)。

聲明8：酒精與吸煙的作用似乎無相關(guān)性(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：有條件；α=73.7%)。

聲明9：酗酒增加從AP發(fā)展為CP的風(fēng)險。胰腺炎急性發(fā)作后，幾乎50%的酗酒者會發(fā)展為CP。胰腺炎復(fù)發(fā)后，風(fēng)險上升到80%(質(zhì)量評價：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=89.5%)。

酗酒是CP最常見的獨(dú)立病因，約占工業(yè)化國家CP病例的45%～70%。蘇黎世會議將酒精性CP定義為持續(xù)數(shù)年每日攝入酒精>80 g的CP。只有2%～5%的酗酒者發(fā)展為胰腺炎。研究證實(shí)，每天攝入酒精≥5個酒精單位(1個酒精單位相當(dāng)于14 g 100%的純乙醇)的個體患CP的風(fēng)險增加。北美地區(qū)研究顯示，每天攝入酒精≥5個酒精單位和CP之間存在顯著關(guān)聯(lián)(OR=3.1)。丹麥一項(xiàng)基于人群的隊列研究顯示，每周攝入酒精35～48個酒精單位增加CP的發(fā)生風(fēng)險(HR=3.2)。在日本的一項(xiàng)病例對照研究中，即使飲酒較少，CP的發(fā)生風(fēng)險也有所升高。攝入酒精50～99 g/d的人群OR=5.7。在另一項(xiàng)日本病例對照研究中，與不飲酒相比，飲酒20～40 g/d會增加發(fā)生CP的風(fēng)險。在20～40 g/d，40～60 g/d，60～80 g/d，80～100 g/d和≥100 g/d的酒精消耗量中，其OR分別為2.6、3.2、9.2、13.0和19.6。一項(xiàng)對4項(xiàng)研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，CP風(fēng)險根據(jù)平均飲酒量逐漸增加，但無可確定的閾值(25 g/d、50 g/d、75 g/d和100 g/d時的RR分別為1.58、2.51、3.97、6.29)。

盡管男女之間的關(guān)聯(lián)性相似，但是與男性相比，易感女性進(jìn)展為酒精性CP所需的飲酒時間較短，同時累計飲酒量偏低。即使酒精攝入量<50 g/d也會導(dǎo)致CP的早期發(fā)作，其特征是更頻繁的劇烈疼痛、鈣化和其他并發(fā)癥。

問題4：吸煙量多少可視為CP的危險因素/病因？

聲明10：與從不吸煙者相比，吸煙者(即使每天少于1包香煙)患CP的風(fēng)險增加。(質(zhì)量評價：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；一致性：強(qiáng)；α=89.5%)。

聲明11：每日吸煙量似乎對發(fā)生CP的風(fēng)險有劑量-效應(yīng)關(guān)系(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：強(qiáng)；α=94.7%)。

聲明12：風(fēng)險隨著吸煙時間增加而增加(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：強(qiáng)；α=89.5%)。

聲明13：有吸煙史者戒煙后風(fēng)險下降(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：強(qiáng)；α=94.7%)。

聲明14：吸煙增加CP風(fēng)險可能和酗酒無關(guān)(質(zhì)量評價：低；推薦強(qiáng)度：有條件推薦；一致性：有條件；α=78.9%)。

不斷積累的可信證據(jù)表明，吸煙與CP的發(fā)病風(fēng)險上升之間有獨(dú)立、劑量依賴性的關(guān)系。與從未吸煙者相比，長期吸煙者患CP的RR為3.0(95%CI：1.48～6.17)，目前吸煙者RR為2.72(95%CI：1.74～4.24)，而有吸煙史者RR為1.27(95%CI：1.00～1.62)。詳細(xì)調(diào)查吸煙數(shù)量(而不是僅說明長期吸煙，目前吸煙和有吸煙史)，包括年包量或日包量(大多數(shù)限制為每天是否超過1包)與CP風(fēng)險研究數(shù)量有限。但是吸煙量增加和持續(xù)時間延長似乎增加了CP的發(fā)生風(fēng)險。Andriulli等根據(jù)5項(xiàng)研究(其中包括AP和/或復(fù)發(fā)性AP患者的數(shù)據(jù))進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析揭示,每天吸煙<1包的吸煙者，其CP的RR為2.4(95%CI：0.9～6.6)，而每天吸煙≥1包的吸煙者其CP的RR增加到3.3(95%CI：1.4～7.9)。近期另一項(xiàng)針對CP患者的薈萃分析和復(fù)發(fā)性AP/CP患者的大型多種族前瞻性隊列研究顯示吸煙的風(fēng)險值略低。吸煙在兩性中均可增加CP的發(fā)病風(fēng)險，但在男性中更明顯。

吸煙和CP早期診斷、胰腺鈣化及糖尿病之間的關(guān)系突顯了煙草對于CP的有害作用，該作用和酒精攝入無關(guān)。此外，戒煙可抑制CP的進(jìn)展。因此，臨床醫(yī)生對CP患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)戒煙的重要性。

3 總結(jié)

國際專家組回顧、總結(jié)并討論了有關(guān)CP危險因素的現(xiàn)有證據(jù)。闡明遺傳和環(huán)境因素在CP的發(fā)展中均起著至關(guān)重要的作用。因此，健康生活方式教育和在某些情況下進(jìn)行遺傳咨詢可以減少CP的發(fā)生。