秦婷婷, 張 雨, 邵玥明, 殷 鑫, 溫曉玉
吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科, 長(zhǎng)春 130021
患者女性,65歲,因“乏力伴皮膚黃染6個(gè)月余”于2017年4月26日在本院經(jīng)相關(guān)檢查提示原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC),按體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)給予熊去氧膽酸250 mg,2次/d。治療后肝功能無(wú)明顯改善,2019年3月1日再次于本院就診。入院后查體:慢性肝病面容,皮膚、鞏膜黃染;腹部膨隆,無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾肋下可觸及,肝肋下4 cm,脾肋下3 cm,腹部叩診鼓音,肝上界第5肋間,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢指壓性水腫。血常規(guī):WBC 3.50×109/L,NE 1.19×109/L,RBC 2.41×1012/L,Hb 70 g/L,PLT 98×109/L。肝功能:AST 154.6 U/L,ALT 57.7 U/L,GGT 266 U/L,ALP 415.8 U/L,ChE 2242 U/L,Alb 25.9 g/L,TBil 181.6 μmol/L,DBil 147.4 μmol/L,IBil 34.2 μmol/L,TBA 224.9 μmol/L。凝血常規(guī):PT 21.2 s,INR 1.42,PTR 1.4,PTA 55%。自身免疫性肝病IgG抗體+抗核抗體系列:抗gp210抗體(+++),抗線粒體抗體M2-3E抗體(+++),抗線粒體M2抗體(++)??咕€粒體抗體M2:133.7 U/ml。免疫五項(xiàng):IgG 20 g/L,IgA 6.85 g/L,IgM 4.04 g/L,補(bǔ)體C3 1.26 g/L,補(bǔ)體C4 0.39 g/L。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病病原學(xué)均陰性。經(jīng)腹部彩超、腹部CT平掃及增強(qiáng)等檢查,診斷為PBC合并失代償期肝硬化,表現(xiàn)為:脾大、食管下段與胃底靜脈曲張、腹水。給予保肝、降酶、退黃、放腹水、利尿及對(duì)癥支持治療,癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后20 d患者出現(xiàn)無(wú)明顯誘因腹瀉,約8次/d,為水樣便,于2019年4月12日再次來(lái)本院就診。入院查體:營(yíng)養(yǎng)消瘦,精神萎靡,自主體位,慢性肝病面容,皮膚及鞏膜重度黃染,左下肺可聞及濕啰音,腹部膨隆,叩診鼓音,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。2019年4月12日血常規(guī):WBC 91.72×109/L,NE未測(cè)出,RBC 1.88×1012/L,Hb 70 g/L,PLT 123×109/L;凝血常規(guī):PT 30 s,INR 2.71,PTR 2.76,PTA 25%。2019年4月13日血常規(guī):WBC 117.97×109/L,NE未測(cè)出,RBC 1.71×1012/L,Hb 65 g/L,PLT 99×109/L。遂行血細(xì)胞形態(tài)檢查:鏡下所見(jiàn)原始細(xì)胞62%。臨床診斷:PBC、白血???
為進(jìn)一步明確血液疾病診斷及治療方案,于2019年4月13日轉(zhuǎn)入本院血液科。給予降WBC治療后,血常規(guī):WBC 56.51×109/L,NE未測(cè)出,RBC 2.15×1012/L,Hb 75 g/L,PLT 83×109/L。凝血常規(guī):PT 39 s,INR 3.25,PTR 3.33,PTA 20%。骨髓涂片(圖1)示:骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍。粒細(xì)胞系:增生活躍,原始粒細(xì)胞占16%。單核細(xì)胞:原單細(xì)胞+幼單細(xì)胞占48.5%。POX染色:病理細(xì)胞1%強(qiáng)陽(yáng)性,3%弱陽(yáng)性,96%陰性。血片分類:原粒細(xì)胞占11%,原、幼單細(xì)胞占53%,可見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞,成熟紅細(xì)胞大小不等,血小板成簇可見(jiàn)。診斷意見(jiàn):急性髓系白血病(AML)。初治白血病免疫分型:有核細(xì)胞中可見(jiàn)24.29%異常髓系原始細(xì)胞,3.13%幼稚單核細(xì)胞及4.01%嗜酸性粒細(xì)胞,考慮為急性髓系白血病(AML-M4/5可能性大)。骨髓活檢診斷意見(jiàn):考慮AML骨髓象。融合基因檢測(cè):送檢標(biāo)本32種融合基因篩查檢測(cè)結(jié)果為陰性或低于檢測(cè)靈敏度。高分辨染色體分析:分析20個(gè)核分裂相,均為正常核型。結(jié)論:46,XY?;蛲蛔儥z測(cè)結(jié)果:送檢標(biāo)本N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突變陽(yáng)性。
綜上,臨床診斷為:PBC合并失代償期肝硬化、AML?;颊呒覍倬芙^行化療方案,暫給予保肝、保胃、降酶、退黃、利尿、水化、堿化、降WBC及對(duì)癥治療,癥狀有所好轉(zhuǎn)。2019年4月15日血常規(guī):WBC 31.14×109/L,NE未測(cè)出,RBC 2.15×1012/L,Hb 73 g/L,PLT 68×109/L。2019年4月16日患者出現(xiàn)鼻衄,予以對(duì)癥治療,出血停止,患者及家屬要求出院。1個(gè)月后患者去世。
PBC是一種肝內(nèi)進(jìn)行性非化膿小膽管損傷所致慢性膽汁淤積性的自身免疫性疾病。發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,可能與遺傳、感染及環(huán)境因素有關(guān)。PBC表現(xiàn)為慢性膽汁淤積,常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為乏力,皮膚瘙癢,失代償期肝硬化表現(xiàn)如腹水、靜脈曲張出血及合并其他自身免疫性疾病等。2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)PBC診治指南[1]中指出,滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中2條即可診斷 PBC:(1)血清生化提示ALP水平升高;(2)抗線粒體抗體陽(yáng)性,或抗線粒體抗體陰性時(shí)其他PBC特異性自身抗體,如sp100、gp210陽(yáng)性;(3)組織學(xué)證據(jù)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷。
白血病是一組異質(zhì)性惡性克隆性疾病,系早期造血前體細(xì)胞突變導(dǎo)致的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。其病理生理特征為異常血細(xì)胞在骨髓及其他造血組織中大量增生,浸潤(rùn)各種組織,而正常造血功能受到抑制,正常血細(xì)胞生成減少。正常造血細(xì)胞受抑制可引起感染、發(fā)熱、出血和貧血;異常血細(xì)胞增殖浸潤(rùn)可導(dǎo)致肝、脾、淋巴結(jié)腫大及其他器官病變。主要診斷依據(jù)為骨髓組織活檢,骨髓象最主要特征為被累及的血細(xì)胞有大量的原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞增生[2]。
本例患者PBC診斷明確,首次于本院就診時(shí)即已為肝硬化失代償期,熊去氧膽酸治療無(wú)應(yīng)答。2019年4月13日監(jiān)測(cè)血常規(guī)示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)>100×109/L,外周血涂片檢查發(fā)現(xiàn)大量原始細(xì)胞,不除外高WBC急性白血病。行骨穿刺檢查,骨髓涂片(圖1)示骨髓增生明顯活躍,可見(jiàn)大量原始細(xì)胞,POX染色強(qiáng)陽(yáng)性。初治白血病免疫分型示有核細(xì)胞異常表達(dá)?;蛲蛔儥z測(cè)結(jié)果N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突變陽(yáng)性。綜上考慮AML診斷成立。部分白血病發(fā)病與染色體異常有直接關(guān)系,但確切病因至今未明。臨床也常觀察到白血病患者免疫異?,F(xiàn)象,關(guān)于自身免疫性疾病患者伴發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,有學(xué)者提出免疫學(xué)假說(shuō)。PBC合并惡性血液病,特別是淋巴增殖性腫瘤[3],病例報(bào)告較多。關(guān)于其發(fā)生機(jī)制方面,Chen等[4]報(bào)道了基因編碼的生物小分子在血液系統(tǒng)惡性腫瘤及自身免疫性疾病中的作用。再如,Young等[5]提出免疫系統(tǒng)缺陷的個(gè)體中細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞攻擊在觸發(fā)造血干細(xì)胞凋亡中的作用。在某些患者中,少數(shù)細(xì)胞可能會(huì)在細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞攻擊中幸存并保留殘留的DNA損傷,可出現(xiàn)細(xì)胞惡性增生。自身免疫性疾病患者接受免疫抑制治療,使用細(xì)胞毒藥物,可繼發(fā)急性白血病[6]。
國(guó)內(nèi)外自身免疫性疾病繼發(fā)AML相關(guān)報(bào)道較多[6],但PBC合并AML鮮見(jiàn),目前PubMed檢索結(jié)果顯示國(guó)外僅有2例PBC合并AML病例[7],國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。希望通過(guò)報(bào)道本例PBC合并AML為臨床醫(yī)生遇到類似情況提供一定的臨床參考。PBC與AML二者之間可能存在一定聯(lián)系,該患者在PBC基礎(chǔ)上發(fā)生AML,而PBC的發(fā)病機(jī)制中存在細(xì)胞免疫及體液免疫異常,這種異常是否參與了造血系統(tǒng)異常則需要更多的基礎(chǔ)性研究證實(shí)。
作者貢獻(xiàn)聲明:秦婷婷、張雨負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、資料分析,撰寫論文;邵玥明、殷鑫參與收集數(shù)據(jù),修改論文;溫曉玉負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。