謝 思 譯， 魏 來， 楊 明 審校

清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心， 清華大學臨床醫(yī)學院， 北京 102218

美國肝病學會(AASLD)和美國感染病學會(IDSA)于2013年啟動了HCV指南項目。AASLD/IDSA通過HCV指南網(wǎng)站(www.HCVGuidelines.org)發(fā)布最新的、經(jīng)同行評議的、無偏移的、基于證據(jù)的推薦意見，以幫助臨床醫(yī)生就HCV感染的檢測、管理和治療做出決策。HCV指南的重要更新于2019年11月在網(wǎng)上發(fā)布，該更新總結并強調了自2018年10月上一版指南發(fā)布以來關鍵的新建議或修正建議。作者對此次更新的推薦意見和重要內容進行了翻譯，供業(yè)內同行參考。

安全、耐受性良好、高效(治愈率>95%)的直接抗病毒藥物(DAA)的出現(xiàn)，開創(chuàng)了一個使消除丙型肝炎成為可能的新時代。2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了2030年消除丙型肝炎作為公共衛(wèi)生威脅的全球衛(wèi)生部門戰(zhàn)略，并制定了促進這一目標的行動計劃。該計劃的關鍵要素包括提高未診斷病例的檢測，增加新診斷患者聯(lián)系和獲得護理的機會，以及擴大治療的機會。HCV指南最新更新中包含的和本文強調的許多推薦意見匹配并支持了WHO從控制轉變?yōu)樽罱K消除丙型肝炎的戰(zhàn)略。

HCV指南通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)(包括在學術會議上提出的和在經(jīng)同行評議期刊上刊登的信息)基于證據(jù)的回顧而制定和更新?；诳茖W依據(jù)和專家意見，本指南推薦意見的證據(jù)級別(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)和推薦強度(A，B，C)按照推薦意見分級評估和制定及評價(GRADE)系統(tǒng)進行分級。

1 普遍性及基于風險的丙型肝炎篩查和隨訪

1998年，美國疾病控制與預防中心(CDC)發(fā)布了基于風險的丙型肝炎篩查的推薦意見，對HCV感染相關危險因素的識別是其基礎。盡管對慢性HCV感染者的識別很敏感，但基于風險的篩查未能識別大多數(shù)HCV感染者。對2003年-2010年美國國家健康與營養(yǎng)調查流行數(shù)據(jù)的分析顯示，在美國，大約3/4的慢性丙型肝炎患者屬于1945年-1965年出生隊列。基于這些數(shù)據(jù)，CDC和美國預防服務工作組都建議對該出生隊列(1945年-1965年)中的所有個體進行一次性丙型肝炎篩查，無論是否存在危險因素。自2012年這些推薦意見確定以來，美國丙型肝炎感染發(fā)病率從2010年至2017年幾乎翻了4倍，其主要原因與阿片類藥物流行所致靜脈藥癮的增加相關。CDC病毒性肝炎監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2009年至2017年急性HCV感染的發(fā)病率逐年遞增。這些新的HCV感染大多數(shù)發(fā)生于1965年后出生的人群，其中20～39歲占大多數(shù)。這一趨勢激發(fā)了在美國一般人群中擴大HCV篩查的想法，一些建模研究證明了這一方法的成本效益。

1.1 成人丙型肝炎的一次性、普遍性篩查

推薦意見1：推薦所有18歲或以上個體進行一次性、常規(guī)的、選擇性退出的HCV篩查。(Ⅰ，B)

1.2 基于風險的HCV檢測

推薦意見2：推薦所有存在增加HCV感染風險的行為、暴露、疾病或情況(表1)的18歲以下個體進行一次性HCV檢測。(Ⅰ，B)

推薦意見3：推薦所有存在增加HCV感染風險的行為、暴露、疾病或情況(表1)的個體定期重復HCV檢測。(Ⅱa，C)

推薦意見4：推薦所有靜脈藥癮者和感染HIV的男男同性性行為者每年進行HCV檢測。(Ⅱa，C)

1.3 HCV的初始檢測(圖1)和隨訪

推薦意見5：推薦采用抗-HCV檢測和HCV RNA PCR檢測進行HCV初始篩查。(Ⅰ，A)

推薦意見6：對過去6個月內發(fā)生過HCV暴露、抗-HCV檢測陰性者，推薦在HCV暴露6個月或更長時間后進行HCV RNA檢測或定期復查抗-HCV檢測。免疫缺陷者也可考慮進行HCV RNA檢測。(Ⅰ，C)

推薦意見7：對既往病毒自發(fā)清除或治療后清除、存在再感染風險者，推薦進行HCV RNA檢測，因為抗-HCV檢測通常呈陽性。(Ⅰ，C)

推薦意見8：抗-HCV檢測陽性、HCV RNA PCR檢測陰性者，應被告知其沒有現(xiàn)癥(活動性)HCV感染的證據(jù)，但不能避免再感染。(Ⅰ，A)

推薦意見9：推薦開始抗病毒治療前進行HCV RNA定量檢測，以記錄基線病毒血癥水平(基線病毒載量)。(Ⅰ，A)

推薦意見10：對治療建議可能因HCV基因型而改變者，可考慮進行HCV基因型檢測。(Ⅰ，A)

1.4 活動性HCV感染者的咨詢和臨床護理

推薦意見11：現(xiàn)癥HCV感染者應接受旨在減緩肝臟疾病進展和預防HCV傳播的教育和干預措施。(Ⅱa，B)

推薦意見12：應建議所有HCV感染者戒酒，并在合適時采取干預措施幫助其停止飲酒。(Ⅱa，B)

推薦意見13：應向所有HCV感染者提供關于如何預防HCV向他人傳播的教育(表2)。(Ⅰ，C)

推薦意見14：推薦所有HCV感染者采用無創(chuàng)標志物(表3)(或肝活檢，如果需要)評估進展期肝纖維化，以幫助制訂恰當?shù)腍CV治療策略，并確定是否需開始針對肝硬化的管理措施(如肝細胞癌的篩查)。(Ⅰ，A)

推薦意見15：推薦所有活動性HCV感染者對其他可能加速肝纖維化的疾病進行評估，包括HBV和HIV感染。(Ⅱb，B)

推薦意見16：推薦所有HCV感染者中的易感人群接種甲型肝炎和乙型肝炎疫苗。(Ⅱa，C)

推薦意見17：推薦所有肝硬化患者接種肺炎球菌疫苗。(Ⅱa，C)

表1 增加HCV感染風險的行為、暴露、疾病或情況

表2 預防HCV傳播的措施

表3 評估肝臟疾病嚴重程度的無創(chuàng)檢測

2 成人慢性丙型肝炎的普遍性治療和簡化治療方案

慢性HCV感染是全球病毒性肝炎發(fā)病率和病死率的重要原因。安全、有效、耐受性良好治療方法的出現(xiàn)，極大促進了WHO消除HCV戰(zhàn)略中所建議的擴大HCV治療的目標?？偟膩碚f，DAA方案對HCV感染的治愈率高達95%。此外，療程相對較短的泛基因型復方制劑方案的發(fā)展，大大簡化了HCV抗病毒治療的實施和管理。盡管治療上有了顯著改善，在2015年，只有7.4%的HCV感染者開始了抗病毒治療。雖然近期有限的數(shù)據(jù)提示DAA的使用較前有所增加，但其在地理上和不同患者人群間的分布是不均勻的。從公共衛(wèi)生角度看，成功的HCV治療還可減少傳播病毒的人口數(shù)量，從而促進一級預防、減少HCV感染的發(fā)病率。

2.1 成人HCV感染者的普遍性治療

推薦意見18：推薦所有急性或慢性HCV感染的成人進行抗病毒治療，除了預期壽命過短而無法進行HCV治療、肝移植或其他直接治療的患者。(Ⅰ，A)

2.2 無肝硬化或代償期肝硬化初治成人患者的簡化HCV治療方案

2.2.1 無肝硬化初治成人患者的簡化HCV治療方案(圖2)

2.2.2 代償期肝硬化初治成人患者的簡化HCV治療方案(圖3)

3 兒童和青少年HCV感染

據(jù)估計，全球約有350萬～500萬兒童和青少年患有慢性HCV感染。在兒童和青少年中垂直傳播占HCV感染的大多數(shù)。HCV感染的母嬰傳播率約為5%，在HIV合并感染控制不佳和HCV RNA>6 log10IU/ml的婦女中傳播率更高。產(chǎn)前普遍性丙型肝炎篩查有助于識別需要進行HCV檢測的高危嬰兒，從而在兒童和青少年中更好地發(fā)現(xiàn)HCV感染病例。

由于缺乏FDA批準的針對年齡更小兒童的治療方案，以前對HCV感染兒童和青少年的抗病毒治療僅限于年齡≥12歲的青少年。FDA近期和即將批準的針對3～11歲兒童的治療方案，為在兒童和青少年中擴大HCV的治療提供了機會。建模數(shù)據(jù)表明，HCV的DAA治療在12歲兒童中具有成本效益，預計對3～11歲兒童也是如此。

3.1 圍產(chǎn)期暴露兒童和HCV感染兒童兄弟姐妹的檢測

推薦意見19：推薦所有急性或慢性丙型肝炎女性所生的孩子進行HCV感染的檢測。推薦在18個月時或18個月以后進行抗體檢測。(Ⅰ，A)

推薦意見20：可以考慮在出生后第1年進行HCV RNA檢測，但該檢測的最佳時機尚不清楚。(Ⅱa，C)

推薦意見21：可以考慮最早2個月時進行HCV RNA檢測。(Ⅱa，B)

推薦意見22：不推薦在18個月以前重復進行HCV RNA檢測。(Ⅲ，A)

推薦意見23：18個月以后抗-HCV檢測陽性的兒童應在3歲后進行HCV RNA檢測，以確定慢性丙型肝炎感染。(Ⅰ，A)

推薦意見24：通過垂直傳播感染慢性丙型肝炎的兒童，其同母所生的兄弟姐妹應進行HCV感染的檢測。(Ⅰ，C)

3.2 父母及兒童關于HCV傳播和預防的咨詢

推薦意見25：應告知父母，丙型肝炎不通過日常接觸傳播，因此，HCV感染兒童不會對其他兒童構成危險，可以上學、參加運動和體育活動，并不受限制地進行所有其他常規(guī)兒童活動。(Ⅰ，B)

推薦意見26：應告知父母，在HCV感染兒童的學校和家中需采取綜合預防措施。使家庭成員和兒童了解HCV傳播的風險和途徑，以及避免血液暴露的方法，如避免共用牙刷、剃須刀、指甲刀及用手套和稀釋的消毒劑來清理血液(表2)。(Ⅰ，B)

3.3 監(jiān)測和醫(yī)學管理

推薦意見27：推薦在初次診斷時和此后至少每年進行一次常規(guī)肝臟生化檢查，以評估HCV疾病進展。(Ⅰ，C)

推薦意見28：推薦對HBV和/或HAV無免疫力的HCV感染兒童接種相應的疫苗以預防這些感染。(Ⅰ，C)

推薦意見29：推薦所有慢性丙型肝炎兒童采用常規(guī)實驗室檢測、體格檢查和不斷發(fā)展的無創(chuàng)方法(如瞬時彈性成像、影像學或纖維化血清標志物)對疾病嚴重程度進行評估。(Ⅰ，B)

推薦意見30：根據(jù)標準建議，肝硬化兒童應監(jiān)測肝細胞癌的發(fā)生，并通過內鏡檢查監(jiān)測靜脈曲張情況。(Ⅰ，B)

推薦意見31：慢性丙型肝炎兒童應在評估潛在風險和獲益后慎用肝毒性藥物。在慢性丙型肝炎兒童中，應用糖皮質激素、細胞毒性化療或治療量的對乙酰氨基酚不是禁忌。(Ⅱ，C)

推薦意見32：在慢性丙型肝炎兒童中，實體器官移植和骨髓移植不是禁忌。(Ⅱ，C)

推薦意見33：推薦對慢性HCV感染青少年及其家庭成員進行關于酒精對肝臟疾病進展?jié)撛陲L險的預期指導。建議所有慢性HCV感染者在合適時戒酒，并采取干預措施幫助其停止飲酒。(Ⅰ，C)

3.4 兒童及青少年HCV感染者的治療對象和時機

推薦意見34：推薦所有年齡≥3歲的HCV感染兒童和青少年使用批準的DAA方案治療，因為無論疾病嚴重程度如何，他們都將從抗病毒治療中獲益。(Ⅰ，B)

推薦意見35：出現(xiàn)肝外臨床表現(xiàn)，如冷球蛋白血癥、皮疹和腎小球腎炎，以及進展期肝纖維化時，應盡早開始抗病毒治療，以減少未來的發(fā)病率和病死率。(Ⅰ，C)

3.5 年齡≥3歲、無肝硬化或代償期肝硬化兒童和青少年的HCV抗病毒治療

對初治和干擾素經(jīng)治患者：

推薦意見36：對于任何基因型、無肝硬化或代償期肝硬化、年齡≥12歲或體質量≥45 kg的初治青少年患者，推薦使用固定劑量復方制劑glecaprevir(300 mg)/pibrentasvir(120 mg)，1次/d，療程8周。(Ⅰ，B)

推薦意見37：對于基因1/4/5/6型、無肝硬化或代償期肝硬化、年齡≥3歲的初治或干擾素經(jīng)治兒童患者，推薦使用復方制劑ledipasvir/sofosbuvir(根據(jù)體質量調整劑量，見表4)，療程12周。(Ⅰ，B)

表4 年齡≥3歲的兒童基于體質量的ledipasvir/sofosbuvir劑量

4 急性HCV感染

急性HCV感染被定義為最初6個月內的HCV感染。患者通常出現(xiàn)輕微癥狀或非特異性癥狀[如乏力、食欲下降、輕至中度腹痛、低熱、惡心和/或嘔吐]，伴有輕至中度轉氨酶升高。據(jù)CDC估計，2017年美國約有44 300例急性HCV感染。如前所述，阿片類藥物流行所致靜脈藥癮的增加是近期急性HCV感染發(fā)病率上升的主要原因。據(jù)估計，75%的急性HCV感染者進展為慢性感染，這一數(shù)字根據(jù)宿主因素(如暴露年齡、性別、HIV合并感染和IL-28B基因型)而不同。

急性HCV感染時病毒血癥的大幅波動可能導致這一感染階段的HCV RNA水平高于慢性感染，急性HCV感染可能與更高的傳播風險相關。相反，急性感染期抗病毒治療有可能減少病毒向其他易感人群傳播(即治療作為預防)。建模研究支持對急性HCV感染的治療，證明目前高效、相對短療程的治療方案具有成本效益。

4.1 急性HCV感染的診斷

推薦意見38：當由于明確暴露史、臨床表現(xiàn)或轉氨酶水平升高而懷疑急性HCV感染時，推薦進行抗-HCV檢測和HCV RNA檢測(圖4)。(Ⅰ，C)

懷疑急性HCV感染的患者通常沒有明確暴露史和/或既往基線檢測結果，使得急性感染的明確診斷更具挑戰(zhàn)性(表5)。

表5 診斷急性HCV感染相關血液檢測的解釋說明

4.2 醫(yī)學管理和傳播預防

推薦意見39：在初次診斷急性HCV病毒血癥(定義為可檢測到的RNA)后，應立即開始HCV治療，無需等待病毒自發(fā)清除。(Ⅰ，B)

推薦意見40：推薦向急性HCV感染者提供咨詢，以避免肝毒性損傷，包括肝毒性藥物(如對乙酰氨基酚)和酒精攝入，并減少HCV向他人傳播的風險。(Ⅰ，C)

推薦意見41：推薦將與藥物濫用相關的急性HCV感染者轉診至藥物依賴?？漆t(yī)生處就診。(Ⅰ，B)

4.3 急性HCV感染的治療

推薦意見42：由于其有效性和安全性，慢性HCV感染的治療方案也推薦用于急性HCV感染。(Ⅱa，C)

5 從HCV病毒血癥供者到HCV陰性受者的器官移植

考慮到等待名單上肝移植候選人和可用器官數(shù)量間的巨大差距，一些移植項目正在轉向之前未涉及的已故HCV病毒血癥供者器官；在過去，除極個別情況外，這些器官均被丟棄。在美國，由于藥物過量而死亡的靜脈藥癮者顯著增多，這部分供者器官的數(shù)量也大幅度增加。與這些喪失生命的悲劇形成鮮明對比的是，安全、高效的DAA治療的發(fā)展為HCV陰性受者使用HCV病毒血癥供者器官提供了機會，因為在大部分病例中醫(yī)源性HCV感染可被治愈并保留移植物功能。近期數(shù)據(jù)顯示，這些器官在HCV陰性受者中的接受程度越來越高。盡管早期數(shù)據(jù)結果令人鼓舞，但總體經(jīng)驗有限，許多倫理問題和科學問題仍然存在，比如避免選擇偏倚、DAA治療的最佳時機、DAA和免疫抑制劑藥物相互作用的具體評估，及患者和移植物的遠期結局等。需要進一步的研究來明確短期和長期的風險和獲益，并確定和完善最佳臨床管理實踐。

5.1 HCV陰性受者使用HCV病毒血癥供者器官的注意事項

推薦意見43：知情同意應包括以下內容。(Ⅰ，C)

(1)被HCV病毒血癥供者傳染的風險(以及作為美國公共衛(wèi)生署定義的高風險供者，其他病毒感染的潛在風險)；

(2)如果HCV治療不可獲得或不成功，則存在肝臟疾病的風險；

(3)獲益：明確減少等待時間，可能降低等待期的病死率；

(4)HCV暴露后(即使治愈)未知的長期后果(肝的和肝外的)；

(5)同種異體移植物功能衰竭的風險；

(6)配偶被HCV傳染的風險。

推薦意見44：移植中心應該有一個綱領性的策略。(Ⅰ，C)

(1)記錄知情同意；

(2)必要時確保HCV治療和再治療的機會；

(3)確保受者的長期隨訪(超過SVR12)。

5.2 接受HCV病毒血癥供者移植物的HCV陰性受者的治療

5.2.1 關于DAA治療時機

推薦意見45：推薦預防性使用泛基因型DAA治療方案。(Ⅱ，B)

移植后第一周內使用泛基因型DAA治療方案是合理的選擇，即使無法獲得HCV RNA檢測結果。如果供者或受者的基因型信息可獲得用于指導治療，則可使用基因型特異性方案。

5.2.2 DAA治療

推薦意見46：推薦使用泛基因型固定劑量復方制劑glecaprevir(300 mg)/pibrentasvir(120 mg)，1次/d，療程8周。(Ⅰ，C)

推薦意見47：推薦使用泛基因型固定劑量復方制劑sofosbuvir(400 mg)/velpatasvir(100 mg)，1次/d，療程12周。(Ⅰ，C)

推薦意見48：對于基因1/4/5/6型患者，推薦使用固定劑量復方制劑ledipasvir(90 mg)/sofosbuvir(400 mg)，1次/d，療程12周。(Ⅰ，C)