摘? 要：無菌藥品灌封工藝是整個產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最關(guān)鍵工藝之一，通過分析灌封設(shè)備自帶層流對灌封間潔凈環(huán)境的影響，找到了解決方案和應(yīng)對措施，從而避免了產(chǎn)品灌封過程中的風險，確保了產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：無菌藥品;灌封間;氣流影響

1? ? 無菌藥品灌封間定義及要求

無菌藥品在《藥品GMP指南》中的定義是：“無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等[1]?！睙o論是最終滅菌工藝還是無菌生產(chǎn)工藝，都必須要求在嚴格的生產(chǎn)環(huán)境中進行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境對產(chǎn)品質(zhì)量來說，主要的風險在于生產(chǎn)環(huán)境中微生物和微粒對產(chǎn)品產(chǎn)生的污染，要盡一切可能降低產(chǎn)品微生物和微粒污染的風險。在無菌藥品灌封環(huán)節(jié)，產(chǎn)品或產(chǎn)品容器有可能直接暴露在環(huán)境中，因此必須確保嚴格的工藝和環(huán)境條件來保障產(chǎn)品質(zhì)量。任何有可能影響灌封間環(huán)境質(zhì)量的因素都必須嚴格進行控制。受到污染的無菌產(chǎn)品一旦流入市場，會造成嚴重危害，甚至危及患者的生命。

在無菌產(chǎn)品的無菌配置和灌裝過程中，由于產(chǎn)品可能直接暴露在環(huán)境中，因此這些區(qū)域在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中被定義為高風險操作區(qū)和核心區(qū)。同時，在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中也提到，高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在工作區(qū)域內(nèi)必須均勻送風，風速為0.36～0.54 m/s（指導值）;應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證[2]。

2? ? 灌封設(shè)備自帶層流對灌封間環(huán)境的影響及應(yīng)對措施

灌封區(qū)作為潔凈環(huán)境的核心區(qū)，是保障產(chǎn)品質(zhì)量最關(guān)鍵的區(qū)域，灌封設(shè)備按照GMP規(guī)范要求，必須配備單向流操作系統(tǒng)，來確保與產(chǎn)品直接接觸的環(huán)境達到A級要求。無菌藥品灌封設(shè)備常用的單向流操作系統(tǒng)就是ORABS。ORABS通過合理的A級空氣循環(huán)裝置，確保了ORABS隔離系統(tǒng)內(nèi)部空氣的潔凈度、氣流形式以及氣流流速達到GMP的要求，給無菌藥品的灌裝提供嚴格的生產(chǎn)環(huán)境，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

ORABS作為空氣流動和過濾的設(shè)備，其運行對灌封間背景環(huán)境會造成一定的影響。通常影響有以下兩個方面：

（1）ORABS取風方式選擇不合理，造成背景環(huán)境氣流短路。

ORABS層流裝置由金屬外殼、風機、過濾器、電氣及控制元件組成。作為潔凈室自循環(huán)過濾裝置，其自循環(huán)空氣就是來自背景的B級環(huán)境中。ORABS層流通常有側(cè)板取風和下側(cè)回風道取風兩種方式，這就引入了一個關(guān)鍵的問題，哪種取風方式對背景環(huán)境的影響最小呢？

ORABS側(cè)板進風是將ORABS層流的側(cè)板做成有孔的孔板形式，空氣通過孔板進入到ORABS層流裝置中。由圖1可見，ORABS側(cè)進風會造成B級背景環(huán)境的高效送風口送風被直接吸入ORABS層流中，使背景環(huán)境氣流短路，短路的氣流不能將環(huán)境中的污染物有效稀釋并帶走，同時還可能使?jié)崈羰页霈F(xiàn)局部高微粒濃度的情況，造成B級背景環(huán)境的氣流形式達不到要求。

ORABS下進風是通過回風道將房間下部的空氣輸送到ORABS層流系統(tǒng)中，由圖2可見，該種方式不會造成B級背景環(huán)境潔凈室的送風短路。相反，它會和HVAC系統(tǒng)的送風共同稀釋潔凈室內(nèi)的含塵空氣，有助于加快潔凈室的自凈速率。

因此，在ORABS設(shè)備交流及選型階段，就要給設(shè)備供應(yīng)商提出明確要求，ORABS的運行不能對背景環(huán)境氣流組織形式造成不利影響，讓設(shè)備供應(yīng)商在給灌封設(shè)備選配ORABS時選擇下側(cè)進風的設(shè)備。

（2）ORABS風機的發(fā)熱會導致單向流罩內(nèi)溫度局部過熱情況。

ORABS層流系統(tǒng)的原理就是使房間一部分空氣經(jīng)ORABS風機自循環(huán)并經(jīng)過H14高效過濾器過濾達到局部A級環(huán)境。這就帶來一個潛在的風險：空氣在循環(huán)的過程中會帶走ORABS風機的熱量。如果不對這部分熱量做處理，就會造成單向流罩內(nèi)溫度局部過熱，而過高的環(huán)境溫度和濕度會造成細菌滋生繁殖?！端幤稧MP指南： 廠房設(shè)施與設(shè)備》中也明確指出：“為帶有再循環(huán)的單向流罩提供一定的冷卻空氣，以避免因風機熱量而造成罩內(nèi)空氣的局部過熱情況，單向流罩內(nèi)的溫度不應(yīng)大于室內(nèi)設(shè)計溫度2 ℃，在B級背景下的A級區(qū)域內(nèi)，這一溫度不應(yīng)高于24 ℃[3]?！?/p>

針對這一問題，通常會選擇直膨機組來對單向流罩內(nèi)的空氣進行降溫。

從圖3可以看出，在循環(huán)空氣進入ORABS之前，增加了一套降溫裝置，通過降溫裝置帶走ORABS風機在工作時產(chǎn)生的熱量，這樣就不會造成層流中空氣局部過熱的問題。

這套降溫裝置就是直膨機組，選擇直膨機組的優(yōu)點有以下幾方面：

1）潔凈室吊頂內(nèi)如果選擇水冷式空調(diào)機組，一旦發(fā)生漏水，會對潔凈室以及潔凈室內(nèi)灌裝設(shè)備造成極大影響，甚至會帶來嚴重損失，而直膨機組就不會存在這個風險。

2）ORABS電機發(fā)熱量不是很大，因此直膨機組的制冷量很小，能耗不會很大。例如，循環(huán)風量在9 500 m3/h的層流系統(tǒng)，經(jīng)過計算，所需的制冷量在4 kW左右。

3? ? 結(jié)語

隨著科技的發(fā)展，在無菌藥品的生產(chǎn)領(lǐng)域出現(xiàn)了許多新技術(shù)、新設(shè)備。無菌產(chǎn)品的灌封是一個最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，灌封設(shè)備的選擇對產(chǎn)品質(zhì)量影響重大，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生失誤，都有可能導致產(chǎn)品受到污染，所以必須以嚴格的工藝和環(huán)境條件來保障產(chǎn)品質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：無菌藥品[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號[A]，2011.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

收稿日期：2020-06-29

作者簡介：高向榮（1986—），女，甘肅蘭州人，工程師，研究方向：暖通空調(diào)。