王慧香，肖 巍，倪成香，孫 燕

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是指功能性子宮內(nèi)膜的腺體或間質(zhì)異位種植、生長(zhǎng)在卵巢皮質(zhì)內(nèi)，隨激素水平波動(dòng)、規(guī)律性出血而形成的疾病，在育齡期女性中常見(jiàn)，其病因不明，臨床發(fā)病率較高[1]。目前，保留生育功能的保守性手術(shù)，即腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)為首選的治療方法[2]。但由于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥具有易侵襲的生物學(xué)特性，術(shù)中發(fā)現(xiàn)Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的病變廣泛、粘連致密，術(shù)后常伴有病灶殘留，因此，保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)率高，術(shù)后常常需要藥物維持治療[3]。研究結(jié)果表明，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守手術(shù)后藥物維持治療可減滅殘余病灶、推遲或預(yù)防復(fù)發(fā)[4-5]。本研究中對(duì)Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在腹腔鏡術(shù)后注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療基礎(chǔ)上給予屈螺酮炔雌醇片長(zhǎng)期維持治療，探討其對(duì)復(fù)發(fā)的影響，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2016年1月至2018年1月在北京同仁醫(yī)院婦科因卵巢子宮內(nèi)膜異位癥行腹腔鏡保守手術(shù)的患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～40歲；(2)近期無(wú)生育計(jì)劃；(3)無(wú)肝腎功能損害和肝腎疾病，無(wú)血栓栓塞史，無(wú)內(nèi)分泌疾病，無(wú)激素依賴(lài)性腫瘤病史；(4)6個(gè)月內(nèi)無(wú)激素類(lèi)藥物服用史；(5)術(shù)前常規(guī)化驗(yàn)檢查無(wú)手術(shù)禁忌證；(6)單側(cè)或雙側(cè)卵巢囊腫，直徑4～8 cm，術(shù)中子宮內(nèi)膜異位癥分期(r-AFS，1996年美國(guó)生育學(xué)會(huì)第3次修訂)[6]均為Ⅲ—Ⅳ期，術(shù)后經(jīng)病理檢查證實(shí)均為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫；(7)出院后按醫(yī)囑于婦科門(mén)診定期復(fù)查者。采用抽簽法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。觀察組患者年齡21～38歲；對(duì)照組患者年齡20～39歲。兩組患者手術(shù)年齡、術(shù)前主訴疼痛、術(shù)前超聲提示囊腫側(cè)別、血清CA125水平及術(shù)中r-AFS分期等資料的均衡性較高，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究患者或家屬簽署均已知情同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者術(shù)前資料比較Tab 1 Comparison of preoperative data between two groups

1.2 方法

所有患者均于月經(jīng)結(jié)束3 d內(nèi)入院手術(shù)，采用氣管插管全身麻醉，頭低30°傾斜體位，常規(guī)建立二氧化碳?xì)飧购笮懈骨荤R探查及r-AFS分期評(píng)估，排除卵巢惡性腫瘤后行卵巢囊腫剝除術(shù)；鈍、銳性分離卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫與周?chē)M織、器官間粘連，分離過(guò)程中囊腫破裂，立即吸凈巧克力液并反復(fù)沖洗囊腔后，適當(dāng)擴(kuò)大囊腫破口，鈍性撕拉分離剝除囊腫壁，剝離過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)活躍出血，吸引器沖洗，準(zhǔn)確暴露出血點(diǎn)后，雙極電凝精準(zhǔn)點(diǎn)狀止血，將完整剝除的囊腫壁裝入取物袋取出送病理檢查；打開(kāi)封閉的直腸子宮間隙，恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)；腹腔腹膜表淺異位病灶用氬氣刀燒灼氣化。所有患者術(shù)后首次月經(jīng)第1日給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(規(guī)格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg)3.75 mg，皮下注射，之后每28 d給藥1次，連續(xù)6次。觀察組患者遵醫(yī)囑給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療6次(給藥方法及劑量同對(duì)照組)后，于月經(jīng)來(lái)潮第1日開(kāi)始口服第1片屈螺酮炔雌醇片(規(guī)格：每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)，之后1日1片，連服21 d為1個(gè)周期；停藥7 d，開(kāi)始下一周期。部分由于自身原因未口服屈螺酮炔雌醇片的患者納入對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

(1)分別在術(shù)前、術(shù)后24個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行總主觀癥狀評(píng)分測(cè)定，根據(jù)患者的盆腔癥狀(包括慢性盆腔痛、性交痛及痛經(jīng)等)和體征(即婦科檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的盆腔觸痛、結(jié)節(jié))進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)0～3分。盆腔癥狀總分為9分(即3項(xiàng)癥狀評(píng)分之和)，陽(yáng)性體征總分為6分(即2項(xiàng)體征評(píng)分之和)，盆腔癥狀評(píng)分、陽(yáng)性體征評(píng)分之和為總主觀癥狀評(píng)分(滿分15分)，評(píng)分越高表示主觀癥狀越差。(2)患者術(shù)后以婦科門(mén)診復(fù)查的方式隨訪，術(shù)后6個(gè)月中每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪的內(nèi)容包括：患者用藥情況、患者的癥狀、婦科檢查、血清CA125測(cè)定及盆腔超聲檢查等。記錄患者復(fù)發(fā)的時(shí)間，計(jì)算手術(shù)和復(fù)發(fā)日期之間的時(shí)間長(zhǎng)度，以月為單位。

1.4 復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)術(shù)后癥狀緩解3個(gè)月后，病變復(fù)發(fā)并加重；(2)術(shù)后盆腔陽(yáng)性體征消失后，再次出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平；(3)術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的卵巢子宮內(nèi)膜異位病灶；(4)血清CA125水平降低后再次升高，且除外其他疾病；符合上述(2)(3)(4)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一且伴或不伴有(1)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者診斷為復(fù)發(fā)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后24個(gè)月總主觀癥狀評(píng)分比較

術(shù)后24個(gè)月，兩組患者盆腔癥狀評(píng)分、體征評(píng)分和總主觀癥狀評(píng)分較術(shù)前明顯降低；術(shù)后24個(gè)月，觀察組患者以上評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后24個(gè)月總主觀癥狀評(píng)分比較分)Tab 2 Comparison of subjective symptom score between two groups before surgery and after surgery of 24 months

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較

歷時(shí)24～48個(gè)月，隨訪患者中共有6例復(fù)發(fā)。其中對(duì)照組5例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后18月，累計(jì)復(fù)發(fā)率為13.1%；觀察組1例，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后34個(gè)月，累計(jì)復(fù)發(fā)率為2.6%。根據(jù)復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)病例可同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀、體征。其中痛經(jīng)、性交痛及慢性盆腔痛等癥狀再發(fā)者2例；婦科檢查提示盆腔觸痛結(jié)節(jié)者2例；婦科彩超檢查新發(fā)現(xiàn)、直徑>3 cm的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫者6例；血清CA125水平降低后再次升高者1例，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of recurrence between two groups[cases(%)]

3 討論

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展及診治有了新的認(rèn)識(shí)，改善患者生活質(zhì)量成為該病治療的核心內(nèi)容[8]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴(lài)性疾病、慢性復(fù)發(fā)性疾病，其患者大多為育齡期女性，有生育要求，手術(shù)的目的是在有效切除病灶的同時(shí)保留生育功能。腹腔鏡手術(shù)雖可以確診并有效切除肉眼可見(jiàn)的病灶，但由于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥成因復(fù)雜、具有容易侵襲的類(lèi)似于惡性腫瘤的生物學(xué)行為、可以發(fā)生癌變及保守手術(shù)后容易復(fù)發(fā)等特性，因此，應(yīng)建立以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向、年齡為分層的多維度綜合長(zhǎng)期管理方案，規(guī)范手術(shù)的時(shí)機(jī)和方式，強(qiáng)調(diào)藥物治療的主導(dǎo)作用，用藥物控制病情發(fā)展，避免重復(fù)手術(shù)操作，旨在提高患者生活質(zhì)量[9-11]。本研究中所有患者均為育齡期女性，近期無(wú)生育要求，均采用腹腔鏡保守手術(shù)治療，手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，在一定程度上減少了誤差的形成；術(shù)后引入長(zhǎng)期管理理念，與患者協(xié)商制訂長(zhǎng)期管理方案，出院囑患者定期復(fù)診、藥物長(zhǎng)期維持治療。

注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球是目前公認(rèn)治療卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的有效藥物，通過(guò)與受體結(jié)合使垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素節(jié)律消失，抑制卵泡發(fā)育和排卵，致使血雌激素達(dá)到絕經(jīng)期水平，長(zhǎng)期使用后使異位內(nèi)膜萎縮甚至死亡[12-13]。注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球使用時(shí)限一般不超過(guò)6個(gè)月，延長(zhǎng)用藥時(shí)間可導(dǎo)致絕經(jīng)期癥狀、骨質(zhì)流失等一系列副作用，需要反向添加，以減少藥物副作用。據(jù)報(bào)道，重度卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球輔助治療較口服避孕藥輔助治療效果更佳，可明顯降低患者性激素水平和主觀癥狀評(píng)分，有效延緩復(fù)發(fā)[14]。宋海萍等[15]的研究結(jié)果表明，醋酸亮丙瑞林緩釋微球與坤泰膠囊聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)，坤泰膠囊可對(duì)抗應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑引起的低雌激素癥狀。屈螺酮炔雌醇片是口服避孕藥，每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg，通過(guò)抑制排卵、抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、減少月經(jīng)量和前列腺素分泌等降低宮腔壓力、緩解子宮痙攣來(lái)治療痛經(jīng)，是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的一線治療藥物[5-6]。張慧君等[16]的研究結(jié)果顯示，深度卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后使用屈螺酮炔雌醇長(zhǎng)期維持治療可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，降低患者疼痛程度，提高患者生活質(zhì)量。有研究結(jié)果表明，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后長(zhǎng)期口服避孕藥(>12個(gè)月)不僅可以控制痛經(jīng)，還可以明顯減少?gòu)?fù)發(fā)[17-19]。本研究中，觀察組患者在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡保守治療后應(yīng)用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球6次后，給予屈螺酮炔雌醇片長(zhǎng)期維持治療2年以上，其總主觀癥狀評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，累計(jì)復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，與Lee等[20]的研究結(jié)果類(lèi)似。其可能的機(jī)制是短期應(yīng)用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球?qū)е麦w內(nèi)雌激素水平降低，從而促進(jìn)卵巢子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮，后續(xù)以屈螺酮炔雌醇片長(zhǎng)期周期性維持治療，既可以使前期異位的內(nèi)膜病灶繼續(xù)保持萎縮狀態(tài)，還可以持續(xù)改善卵巢子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛，對(duì)減緩保守手術(shù)后的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間有效。且屈螺酮炔雌醇片價(jià)格相對(duì)便宜，副作用小，適合長(zhǎng)期用藥。

綜上所述，Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡保守手術(shù)后，應(yīng)用屈螺酮炔雌醇片長(zhǎng)期維持治療可明顯緩解患者臨床癥狀，有效降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，延緩疾病復(fù)發(fā)時(shí)間，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。