尚飛能，盧金淼，朱逸清，宋 芳，李智平#

(1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102； 2.德宏州人民醫(yī)院藥劑科，云南 德宏 678400)

中性粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)在兒童血液疾病和惡性腫瘤治療中是一種常見的與化療有關(guān)的并發(fā)癥[1-2]。FN是指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或預(yù)計(jì)48 h后ANC<0.5×109/L，伴有腋溫>37.7 ℃或口溫>38 ℃，當(dāng)ANC<0.1×109/L時(shí)稱為嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥[3]。由于兒童疾病自身特點(diǎn)，加之免疫功能缺陷，化療導(dǎo)致長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏癥、黏膜屏障被破壞、免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物長(zhǎng)期應(yīng)用等因素，使感染發(fā)生的概率增加。10%～50%的實(shí)體腫瘤和>80%的血液惡性腫瘤在≥1個(gè)療程化療后都會(huì)出現(xiàn)FN[3]。在未獲得病原學(xué)檢查結(jié)果前，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，控制病情、降低重癥感染的病死率尤為重要。近年來，國內(nèi)外關(guān)于成人FN治療相關(guān)的指南逐年更新，而針對(duì)兒童的相關(guān)指南僅有國際兒童FN指南小組發(fā)布的管理指南[4-5]。因此，本文結(jié)合國內(nèi)外指南及相關(guān)文獻(xiàn)，從抗菌藥物管理角度對(duì)兒童FN經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療進(jìn)行全面闡述。

1 兒童FN的流行病學(xué)及風(fēng)險(xiǎn)分層

感染的發(fā)生率與粒細(xì)胞缺乏的程度、持續(xù)時(shí)間相關(guān)[2]。進(jìn)行腫瘤治療的兒童中，34%的患兒會(huì)發(fā)生FN，其中10%～20%的感染為菌血癥，79%沒有明確病原菌[6]；且感染灶不明確，僅20%～30%有臨床癥狀，常見感染部位包括腸道、肺部和皮膚等[7]；合并血流感染多發(fā)生在長(zhǎng)期、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏期，表現(xiàn)為膿毒血癥或感染性休克，病情進(jìn)展快，難以早期發(fā)現(xiàn)和有效干預(yù)[8]。因此，F(xiàn)N患兒出現(xiàn)任何臨床惡化的跡象，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[4-5]。

FN的感染部位涉及較廣，病原學(xué)檢查結(jié)果陽性率低。近年來，F(xiàn)N的病原菌從革蘭陰性菌(Gram-negativebacteria，GNB)向革蘭陽性菌(Gram-positiveorganisms，GPO)發(fā)生轉(zhuǎn)變，常見的GNB為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌；常見的GPO包括表皮葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[8-9]。且耐藥菌株增加，如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)的GNB、耐萬古霉素腸球菌(vancomycin resistantEnterococcus，VRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)及耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌(carbapenem-resistant organism，CRO)等[10]。不同感染部位的致病菌有明顯差異，一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，兒童血流感染致病菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌為主，肺部感染致病菌以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動(dòng)桿菌為主[9]。連續(xù)10年的單中心病原菌分析表明，血流感染以GPO為主，在嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏時(shí)以GNB為主[11]。在FN開始時(shí)很少發(fā)現(xiàn)真菌感染，但長(zhǎng)期處于FN的患者真菌感染概率增加。國外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童FN侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)患病率為22.97%，常見致病菌為曲霉屬，其次為念珠菌屬，死亡率為9.45%[12]；而國內(nèi)研究結(jié)果表明，血液病患兒IFD的發(fā)生率為12.7%，感染部位主要為肺部(84.2%)、血液(5.5%)和胃腸道(3%)，常見致病菌為白色假絲酵母菌、曲霉菌和光滑假絲酵母菌[13]。因此，在無法明確致病原時(shí)，結(jié)合病情嚴(yán)重性，盡早開始廣譜抗菌藥物治療，可顯著改善患者的預(yù)后。

根據(jù)ANC、FN持續(xù)時(shí)間、腫瘤類型、疾病狀態(tài)、骨髓受累程度、治療方式、合并癥及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)[5，10]。高風(fēng)險(xiǎn)為符合以下任何一項(xiàng)：ANC<0.1×109/L或預(yù)計(jì)持續(xù)>7 d；合并癥(包括但不限于)為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、口腔或胃腸道黏膜炎、胃腸道癥狀、新的神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀、血管內(nèi)導(dǎo)管感染、新發(fā)肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，氨基轉(zhuǎn)移酶水平>5倍正常值上限，肌酐清除率<30 ml/min。低風(fēng)險(xiǎn)定義為ANC減少預(yù)計(jì)會(huì)在7 d內(nèi)恢復(fù)，無活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p傷較輕且穩(wěn)定。然而，目前尚無達(dá)成一致意見的兒童風(fēng)險(xiǎn)分層，現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型存在敏感性不足或未能識(shí)別出有臨床意義的低風(fēng)險(xiǎn)患者[14-15]，且在臨床應(yīng)用中存在嚴(yán)重的不準(zhǔn)確性[16]。因此，希望未來有適合兒童的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型用于FN患兒的個(gè)體化管理。

2 兒童FN的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療

經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗菌藥物是FN治療的金標(biāo)準(zhǔn)[5，17]。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)覆蓋常見病原菌，直至獲得病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。同時(shí)，從危險(xiǎn)度分層、感染部位、臟器功能、地區(qū)及院內(nèi)細(xì)菌流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，抗菌藥物的抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)以及不良反應(yīng)等方面，結(jié)合臨床穩(wěn)定性和免疫抑制程度，對(duì)患兒進(jìn)行綜合評(píng)估，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和臨床情況對(duì)抗感染方案進(jìn)行調(diào)整，對(duì)FN患兒進(jìn)行個(gè)體化管理。FN患兒的抗感染治療管理見圖1[3，10]。

圖1 FN患兒的抗感染治療管理Fig 1 Anti-infective treatment management of children with FN

2.1 兒童FN高?；颊叩目垢腥局委?/h3>

對(duì)于FN高?；颊?，需結(jié)合患者合并癥、病史(既往感染或近期抗菌藥物使用情況)、多重耐藥菌(multi-drug resistance，MDR)的定植情況、當(dāng)?shù)氐募?xì)菌流行病學(xué)及臨床情況，制定個(gè)體化的抗感染治療方案[3-5，10，18]。2017年的兒童管理指南推薦高風(fēng)險(xiǎn)患兒采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、第4代頭孢菌素或碳青霉烯類抗菌藥物單藥治療[3，5，18](見表1)；對(duì)于臨床不穩(wěn)定患兒、懷疑有耐藥菌感染的患兒，或耐藥菌高發(fā)的中心，推薦添加第2種抗革蘭陰性菌藥或糖肽類藥物[5]。哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟單藥治療是臨床穩(wěn)定、無MDR定植或既往感染的高危FN患者的首選經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物治療方案。而已知定植、既往MDR感染或FN合并敗血癥，則首選碳青霉烯類抗菌藥物。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，單藥治療和聯(lián)合治療在失敗率、感染相關(guān)死亡率或總死亡率方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。哌拉西林他唑巴坦與頭孢吡肟單藥治療在兒童FN患者中抗感染療效相同[20]，美羅培南與哌拉西林他唑巴坦單藥治療也同樣安全、有效[21]。隨著碳青霉烯類抗菌藥物被廣泛用于FN抗感染治療，可能會(huì)增加細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率，使用哌拉西林他唑巴坦在FN抗感染治療中可能更有益[22]。初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案中，不推薦常規(guī)使用萬古霉素，但根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、臨床體征、嚴(yán)重導(dǎo)管感染、MRSA以及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)需聯(lián)合應(yīng)用糖肽類藥物(萬古霉素/替考拉寧)[2，5]。萬古霉素會(huì)引起腎毒性，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于明確的病原菌或耐藥菌，應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的藥物或聯(lián)合用藥[3，23-24]。對(duì)FN患兒MDR菌的經(jīng)驗(yàn)治療見圖2[5，10，25]。值得注意的是，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇需要結(jié)合當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和微生物耐藥性模式，隨著耐藥菌增加和缺乏新的抗菌藥物，F(xiàn)N風(fēng)險(xiǎn)分層經(jīng)驗(yàn)治療策略需要進(jìn)一步研究[26]。

表1 兒童FN經(jīng)驗(yàn)性治療涉及的抗菌藥物Tab 1 Antibiotics involved in empirical treatment of children with FN

圖2 對(duì)FN患兒MDR菌的經(jīng)驗(yàn)治療Fig 2 Empirical treatment of MDR bacteria in children with FN

2.2 兒童FN低風(fēng)險(xiǎn)患者的抗感染治療

相關(guān)指南指出，對(duì)于可確保監(jiān)測(cè)和隨訪的低風(fēng)險(xiǎn)FN患兒，建議于門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療[5]。但對(duì)于許多患兒和資源有限的機(jī)構(gòu)，門診治療可能是不可取的。推薦的抗菌藥物有阿莫西林克拉維酸、頭孢曲松、頭孢克肟及氟喹諾酮類抗菌藥物(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)[2-3]。研究結(jié)果表明，在相同環(huán)境下接受靜脈和口服治療的患者，治療失敗率相當(dāng)，也沒有感染相關(guān)的死亡報(bào)告[5]。這類患者如果發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)重新評(píng)估并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。

2.3 抗真菌治療

在免疫缺陷和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療有明顯的降低IFD發(fā)病率的作用[27]。IFD的風(fēng)險(xiǎn)包括：急性髓系白血病、復(fù)發(fā)性急性白血病、高危急性淋巴細(xì)胞白血病、長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少(>10 d)、高度抑制骨髓的化療、大劑量使用糖皮質(zhì)激素以及異基因造血干細(xì)胞移植受者。指南推薦，對(duì)于廣譜抗菌藥物治療后≥96 h，仍持續(xù)發(fā)熱且不明確感染源的高?；颊?，啟動(dòng)卡泊芬凈和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[5，28]。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)研究結(jié)果表明，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)年齡<18歲、無發(fā)熱以及IFD風(fēng)險(xiǎn)低的患者沒有優(yōu)勢(shì)[29]。因此，推薦FN持續(xù)時(shí)間≥96 h的IFD低風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮停止經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。此外，在肺孢子菌所致的兒童白血病合并肺部感染中，磺胺甲口惡唑(TMP)-甲氧芐啶(SMZ)為首選藥物[30]；卡泊芬凈對(duì)肺孢子菌肺炎也有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者[31]。在沒有培養(yǎng)出病原菌的情況下，應(yīng)持續(xù)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，直至FN癥狀消失。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于FN患兒，預(yù)防性抗真菌治療與經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療同樣有效，并能顯著減少抗真菌藥的使用[32]。上述結(jié)論仍有待于多中心研究結(jié)果驗(yàn)證。

3 兒童FN抗菌藥物的調(diào)整和停藥時(shí)機(jī)

指南推薦，對(duì)初始的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療有反應(yīng)的患者，如果沒有特定微生物學(xué)指征，需要繼續(xù)聯(lián)合治療，在24～72 h后停止對(duì)GNB感染或糖肽類的雙重覆蓋。對(duì)于臨床不穩(wěn)定且持續(xù)發(fā)熱的患兒，可逐步升級(jí)抗菌藥物，覆蓋包括耐藥GNB、GPO和厭氧菌[5]。對(duì)于所有患者，48 h內(nèi)血培養(yǎng)結(jié)果陰性，至少24 h無發(fā)熱，且有骨髓抑制恢復(fù)的證據(jù)，可停止經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。血培養(yǎng)結(jié)果呈陰性且至少24 h無發(fā)熱的低風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)考慮在72 h內(nèi)停止抗菌藥物治療，可不考慮骨髓抑制恢復(fù)，但要密切隨訪[5]。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)惡性腫瘤、FN患兒停止使用抗菌藥物治療的有效性和安全性進(jìn)行研究，結(jié)果表明，維持與停用抗菌藥物患兒住院時(shí)間、細(xì)菌感染率和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[33]。上述結(jié)論有待于在更大規(guī)模的研究中驗(yàn)證。

4 小結(jié)

經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌藥物仍是治療兒童FN的主要方案，高風(fēng)險(xiǎn)患兒推薦廣譜抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物、第4代頭孢菌素或碳青霉烯類藥物單藥治療；糖肽類藥物僅用于有明確指征需要覆蓋革蘭陽性菌的患兒；廣譜抗菌藥物治療后仍持續(xù)發(fā)熱且沒有明確病原菌的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，可能需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。患兒病情已穩(wěn)定或已分別確定或排除病原體，應(yīng)考慮抗菌藥物降級(jí)。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的持續(xù)時(shí)間取決于患兒的臨床情況。對(duì)于FN患兒，基于抗菌藥物管理原則合理使用抗菌藥物至關(guān)重要。如何更好地對(duì)FN患兒進(jìn)行分層，優(yōu)化抗感染策略，以減少抗菌藥物的使用，而又不會(huì)對(duì)患兒的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響以及停藥指征，仍需要更多的多中心臨床研究來為臨床用藥提供可靠的循證依據(jù)。同時(shí)，細(xì)菌和(或)真菌耐藥仍是抗感染治療所面臨的主要挑戰(zhàn)。