夏國華 湯圣興

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是嚴(yán)重的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病類型，具有起病急、預(yù)后差和致死率高等特點(diǎn)，對患者生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1]。研究表明，ACS是在多種因素作用下引起冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂處形成血栓，冠狀動脈管腔急性閉塞，持續(xù)地缺血導(dǎo)致心肌急性壞死，嚴(yán)重時出現(xiàn)心臟破裂甚至猝死[2]。因此，對于ACS患者越早的進(jìn)行診斷、病情分析及預(yù)后評估具有重要的臨床價值。研究已證實(shí)，動脈粥樣斑塊各個階段始終存在血清炎性因子參與，并在預(yù)測心血管事件方面有重要價值[3]。血清前白蛋白(prealbumin,PA)作為一種非特異性防御性蛋白，其游離的亞基可以與病原分子及體內(nèi)毒性代謝物結(jié)合，在機(jī)體炎性反應(yīng)期發(fā)揮作用[4]。近年來，PA已證實(shí)參與多種動脈血管炎癥機(jī)制的形成，但其在ACS患者病變程度及預(yù)后關(guān)系的報道筆者所見甚少。因此本研究旨在探討PA對ACS患者病情危險程度的評估及遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2015年8月我院心內(nèi)科收治的經(jīng)確診為ACS患者151例作為研究對象，其中不穩(wěn)定型心絞痛48例，ST段抬高型心肌梗死49例，非ST段抬高型心肌梗死44例，所有患者于導(dǎo)管室行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)，其中男92例(60.93%),女59例(39.07%)；年齡31～88歲，平均年齡(63.04±10.87)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理學(xué)備案且患者對本研究的目的均知情。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)定義

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為急性心肌梗死的患者(同時具備下述2個條件)：①患者伴有≥30 min的持續(xù)性胸痛；②體表心電圖中顯示ST段抬高>0.2 mV出現(xiàn)在連續(xù)2個導(dǎo)聯(lián)中并伴隨動態(tài)改變，③心肌壞死的血清學(xué)標(biāo)志物肌酸激酶、肌酸激酶MB同工酶均高于正常值上限的2倍。不穩(wěn)定型心絞痛(UA)必須滿足以下至少1個特征：① 1個月內(nèi)發(fā)生的初步型心絞痛或原有心絞痛頻繁發(fā)作；②休息或安靜狀態(tài)下發(fā)生的靜息型心絞痛；③心電圖出現(xiàn)頻繁或一過性ST段壓低或上抬>0.1 mV。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心力衰竭患者；②罹患惡性腫瘤患者；③入院前發(fā)生感染或炎性反應(yīng)并接受相關(guān)治療的患者；④入院前服用糖皮質(zhì)激素者；⑤既往冠狀動脈多支血管病變及冠狀動脈旁路移植術(shù)病史；⑥不適合行急診PCI術(shù)者；⑦臨床資料不全患者。

1.2.3 急診PCI標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2010年美國心臟學(xué)院/美國心臟病協(xié)會PCI指南的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，對存在急診PCI指征的ACS患者施行急診PCI。

1.2.4 Gensini評分標(biāo)準(zhǔn):采用冠狀動脈造影對每支冠狀動脈病變狹窄程度進(jìn)行定量評定[6]，以每支冠狀動脈的狹窄基本評分乘以該處病變部位的評分，即為該病變血管Gensini評分，冠狀動脈造影結(jié)果評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 冠狀動脈造影結(jié)果評分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.5 住院期間心血管事件定義:自ACS行急診PCI后住院期間首次出現(xiàn)不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，主要包括由心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化性心臟病、缺氧性腦病、致死性和非致死性缺血性腦卒中、再發(fā)生急診需擇期血運(yùn)重建。根據(jù)患者是否發(fā)生MACE分為MACE組和非MACE組。

1.3 方法

1.3.1 基本資料收集:收集患者性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓、糖尿病史、高血壓病史等基本臨床參數(shù)，此外所有入選患者于入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸抗凝，4°C、3 000 r/min離心15 min，血清通過全自動生化分析儀檢測(美思康 MC6600)檢測患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、尿素(blood urine nitrogen，BUN)，比濁法檢測尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特DxFLEX)進(jìn)行計數(shù)。采用免疫折射比濁法檢測血清PA水平[6]?；颊呷朐汉?4 h內(nèi)使用大為DW-F3型多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢查患者左心室射血分?jǐn)?shù)值(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3.2 冠脈造影檢查:所有患者冠狀動脈造影采用本院GE公司INNOVA3100型心血管造影儀進(jìn)行檢測。患者經(jīng)2%的利多卡因局部麻醉，透視下將造影管插管至左冠狀動脈或右冠狀動脈口處，按照J(rèn)udkins標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行多體位最佳冠脈造影角度的投照，采集完整造影結(jié)果，對冠狀動脈狹窄管腔和參考管腔直徑進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 PA水平與冠狀動脈狹窄程度的關(guān)系 ACS患者中單支病變者62例，雙支病變者53例，多支病變者36例。雙支病變組PA水平明顯低于單支病變組(P<0.05)，多支病變組明顯低于其他2組(P<0.05)；Gensini評分明顯高于單支病變組，多支病變組明顯高于其他2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Pearson 積距相關(guān)結(jié)果顯示，PA與Gensini評分之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.564,P<0.05)。見表2，圖1。

表2 不同病變支數(shù)患者血清PA水平比較

圖1 PA與Gensini評分相關(guān)性分析

2.2 ACS患者基本資料比較 151例患者隨訪中有48例發(fā)生MACE，非MACE組103例。與非MACE組比較，MACE組患者年齡、吸煙史比例、糖尿病比例、ALT、PA水平更高，而收縮壓、LVEF更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者基本資料比較

2.3 COX單因素分析 年齡、吸煙史、糖尿病、收縮壓、LVEF、ALT、PA是對ACS患者發(fā)生院內(nèi)MACE有顯著影響的因素(P<0.05)。見表4。

表4 COX單因素回歸分析

2.4 COX多因素回歸分析 將年齡、是否吸煙、糖尿病、LVEF、收縮壓、ALT、PA帶入COX回歸方程進(jìn)行分析，并對上述參數(shù)用BMI、血糖、血脂、高血壓病史等傳統(tǒng)心血管病風(fēng)險因素進(jìn)行校正，結(jié)果顯示：年齡、LVEF、收縮壓、ALT、PA是ACS患者發(fā)生院內(nèi)MACE的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 COX多因素回歸分析

2.5 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值 為了進(jìn)一步評價PA對ACS患者發(fā)生院內(nèi)MACE的診斷價值，本研究對PA進(jìn)行ROC曲線分析，曲線下面積為0.725，具有較高的診斷價值，診斷的最佳臨界值為168.23 mg/L。見表6，圖2。

表6 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值

圖2 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值

3 討論

心血管疾病尤其是ACS仍然是全球死亡的主要原因，防控形勢嚴(yán)峻[8]。因此，我們亟需尋找到新的標(biāo)志物來進(jìn)一步提高的ACS個體化治療效果。近年來多項(xiàng)研究證實(shí)炎性因子參與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，并在動脈粥樣硬化的多個階段中起著關(guān)鍵作用[9]。PA是一種急性時相反應(yīng)蛋白，其在冠心病炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用。Wang等[10]在研究ACS患者冠脈血管狹窄嚴(yán)重程度的時候，發(fā)現(xiàn)PA在急性心肌梗死患者血清中水平明顯低于穩(wěn)定性心絞痛患者。Critsinelis等[11]研究顯示，與健康者相比，急性心肌梗死患者PA水平明顯下降。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著PA水平隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增多而降低，且PA與作為評估冠狀動脈嚴(yán)重程度的Gensini評分呈明顯負(fù)相關(guān)。

已有研究表明，PA對多種心血管疾病預(yù)后具有預(yù)測價值[12]。有學(xué)者通過校正多種傳統(tǒng)心血管風(fēng)險因素后發(fā)現(xiàn)PA可作為冠狀動脈旁路移植術(shù)后主要不良事件發(fā)生的預(yù)測因子(OR=0.326,95%CI=0.235～0.869，P=0.025)[13]。此外有研究納入了160例AMI患者，隨訪中發(fā)現(xiàn)在集聚心血管風(fēng)險的患者中，PA與心力衰竭的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[14]。在另一項(xiàng)396例人群的研究中，Choy等[15]發(fā)現(xiàn)低水平的PA是心血管病發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素，且PA用于預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的最佳臨界值是175.62 mg/L。本研究以是否發(fā)生院內(nèi)MACE進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)MACE組PA水平明顯低于非MACE組，多因素回歸分析顯示，PA水平是ACS患者發(fā)生院內(nèi)MACE的獨(dú)立預(yù)測因子，最佳診斷值為PA<168.23 mg/L，與既往研究[15]相符。上述結(jié)果說明PA水平可以反映ACS患者的冠狀動脈病變程度，而冠狀動脈狹窄越嚴(yán)重，越能導(dǎo)致患者M(jìn)ACE的發(fā)生。

目前，PA對預(yù)測ACS患者預(yù)后不良事件的機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為：炎性反應(yīng)是ACS動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)因素。一方面，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)不穩(wěn)定，此時機(jī)體產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，如白介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等，它們對產(chǎn)生PA基因具有同源性，使PA轉(zhuǎn)錄水平下降[16]。另一方面，PA作為一種非特異宿主防御物質(zhì)，可清除體內(nèi)循環(huán)的有毒代謝產(chǎn)物，而自身在此過程中被消耗，這也是急性時相反應(yīng)中PA迅速降低的主要原因[17]。此外，相關(guān)研究表明，PA在臨床中可反映患者營養(yǎng)狀態(tài)，營養(yǎng)不良可使免疫應(yīng)答降低，對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用，而炎性反應(yīng)會增加營養(yǎng)成分的消耗，導(dǎo)致免疫力下降，引起新炎性的出現(xiàn)，形成炎性惡性循環(huán)反應(yīng)[18]。PA可作為肝功能的評估指標(biāo)，本研究中發(fā)現(xiàn)MACE組肝功能指標(biāo)ALT明顯升高，且收縮壓明顯降低，這可能導(dǎo)致患者回心血量不足，血液集聚外周血靜脈系統(tǒng)，引起肝臟充血進(jìn)而發(fā)生急性肝損傷，使肝臟合成PA能力下降[19,20]。因此，血清PA低表達(dá)反映了患者較重的全身炎性反應(yīng)和較差的抗炎功能，是ACS預(yù)后不良的標(biāo)志。

綜上所述，血清PA與ACS冠脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且可作為ACS患者發(fā)生院內(nèi)MACE的獨(dú)立預(yù)測因素。對于臨床盡早采取合適治療方案、改善預(yù)后，具有重要的參考價值。