葉靜華 蔡小燕 林小軍 李偉念 何志翔

廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學附屬第二醫(yī)院（廣州510180）

風濕性多肌痛（polymyalgia rheumatic，PMR）是一種病因未知的慢性炎癥性疾病，其終生患病率僅次于類風濕性關節(jié)炎［1］。常發(fā)病于50 歲以上患者，并以亞急性的肩胛帶及骨盆帶肌肉疼痛、晨僵為首發(fā)表現(xiàn)，同時伴隨有顯著的炎癥指標的升高，如血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板（platelet，PLT）等，且對激素治療敏感。目前，激素仍被視為治療PMR 的支柱藥物［2］。但PMR 患者的病程通常存在異質性。一些病例對激素治療反應迅速且只需要少于1年的治療就可停藥或僅以較小劑量維持（如5 mg/d），而其他多達50%的患者則出現(xiàn)激素初始治療失敗或病情復發(fā)［3-4］。因此越來越多的指南建議引入慢作用抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）與激素聯(lián)合應用以控制病情并協(xié)同激素減量，其中證據(jù)水平較高的是甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）［5-6］，而來氟米特（leflunomide，LEF）、硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）等的應用也在探索當中［7］。而昆仙膠囊由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟絲子組方而成，其三期動物實驗藥效研究表明［3］，其對關節(jié)炎大鼠T 細胞轉化有顯著的抑制作用，對TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 等炎性因子有明顯的抑制作用，具有免疫抑制、細胞因子拮抗和抗炎鎮(zhèn)痛的功效［8］。本研究通過比較單用潑尼松、潑尼松聯(lián)合昆仙膠囊及潑尼松聯(lián)合MTX 的3 組治療方案的療效與安全性，旨在探討昆仙膠囊在控制PMR 病情活動中的作用以及作為控制PMR 病情活動的免疫抑制劑的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年7月至2018年6月在本院就診的門診及住院PMR 患者68例，隨機分為昆仙膠囊+潑尼松治療組、潑尼松治療組和MTX+潑尼松治療組。昆仙+潑尼松組24例，女20例，男4例；年齡51～69 歲，平均（59.5±5.7）歲；病程3～28 個月，中位數(shù)12.5 個月。潑尼松治療組21例，男3例，女18例；年齡52～71 歲，平均（60.0±6.6）歲；病程12～36 個月，中位數(shù)12 個月；MTX+潑尼松治療組23例，男5例，女18例，年齡50～69 歲，平均（58.8±5.9）歲；病程3～30個月，中位數(shù)14個月。3組患者在年齡、性別、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準所有患者均在我院風濕免疫內科門診及住院確診為風濕性多肌痛且處于病情活動期（PMR-AS ≥7）的患者，評分細則見表1［9］。所有患者均符合2012 風濕性多肌痛EULAR/ACR分類標準?；顒佣扔嬎愎剑篊 反應蛋白（mg/dL）+疼痛視覺量表評分（VASp，0～10）*+醫(yī)師評估視覺量表（VASph，0～10）**+晨僵時長（min）*0.1+上肢失舉度（0～3）§。*0 = 沒有疼痛，10 = 疼痛程度不能忍受；**0=沒有疾病活動，10 = 可能存在高度疾病活動；§0 = 肩部活動度＞90°，1 = 肩部活動度= 90°，2 = 肩部活動度＜90°；3 = 肩部活動度為0。

表1 風濕性多肌痛活動評分表（PMR-AS）Tab.1 A disease activity score for polymyalgia rheumatica（PMR-AS）

1.3 排除標準（1）伴有其他風濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的膝骨性關節(jié)炎等患者；（2）嚴重的心肺功能異常者；肝、腎功能受損：ALT 和（或）AST ≥正常值上限的1.5 倍，Cr ＞正常值者；（3）白細胞＜3.5 × 109/L，或血小板＜115 ×109/L 的患者；（4）患有骨髓造血障礙疾病、胃十二指腸潰瘍活動期的患者；（5）有生育要求者；（6）精神病患者。

1.4 治療方法采用隨機方法將患者分為3 組：（1）潑尼松組21例：初始潑尼松劑量為15～30 mg，每日一次，每4 周減2.5～5 mg，若有病情反復則暫停減量或加量至復發(fā)前劑量，；（2）昆仙+潑尼松組24例：激素治療劑量同潑尼松組，并在潑尼松治療的基礎上加用昆仙0.3 g，每日3次；（3）MTX+潑尼松治療組23例：激素治療劑量同潑尼松組，并在潑尼松治療的基礎上加用MTX 10 mg 每周1 次口服治療。

1.5 療效評價治療前及治療期間（0、4、8、12 周）分別監(jiān)測血紅蛋白（Hb）、血沉（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、血清白蛋白（ALB）和風濕性多肌痛活動指數(shù)（PMR-AS）。記錄所有不良反應。

1.6 統(tǒng)計學方法本組資料應用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料按頻數(shù)及百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，重復測量方差分析、秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者病情評價指標治療前后的變化比較昆仙治療組與MTX 治療組的ESR、CRP 于治療12 周末均較潑尼松組明顯下降，HGB、ALB 顯著回升，而PMR-AS 顯著下降（P＜0.05），提示較單用潑尼松，昆仙或MTX 聯(lián)合潑尼松治療PMR 均能明顯改善患者癥狀及炎癥指標，而昆仙組與MTX 組兩組觀察指標變化相仿，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示昆仙聯(lián)合潑尼松治療PMR 的效果與MTX 聯(lián)合潑尼松的療效相似，見表2。

2.2 3 組治療期間不同時間點潑尼松用量的比較3 組潑尼松的起始治療劑量均為15～30 mg qd（初始激素治療劑量3 組差異均無統(tǒng)計學意義），其后根據(jù)病情評價指標每4 周減2.5～5 mg，若有病情反復則暫停減量或加量至復發(fā)前劑量?，F(xiàn)比較3 組患者于第4 周、第8 周及第12 周時的潑尼松用量，見表3。結果提示，潑尼松組12 周末激素用量均較昆仙組及MTX 組為高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而昆仙組及MTX 組兩者潑尼松用量無明顯差異，提示昆仙或MTX 聯(lián)合潑尼松治療PMR能有助減少潑尼松的用量。3 組12 周激素總累積量比較則差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 3 組患者病情評價指標治療前后的變化比較Tab.2 Comparison of disease evaluation indexes among the three groups before and after the treatment ±s

表2 3 組患者病情評價指標治療前后的變化比較Tab.2 Comparison of disease evaluation indexes among the three groups before and after the treatment ±s

注：與本組治療0 周比較，*P ＜0.05；與潑尼松組治療12 周后比較，#P ＜0.05

組別昆仙+潑尼松組例數(shù)24潑尼松組21 MTX+潑尼松組23治療時間0 周4 周末8 周末12 周末0 周4 周末8 周末12 周末0 周4 周末8 周末12 周末ESR（mm/h）68.21±28.14 52.79±20.32 33.50±14.58 26.63±13.68*#68.43±27.40 62.86±25.43 56.00±22.84 43.38±17.08*68.30±25.75 51.39±18.97 39.70±14.74 32.35±14.98*#CRP（mg/L）28.47±14.56 20.32±7.54 12.80±5.83 9.42±3.77*#30.19±15.03 22.25±10.65 19.00±5.85 14.01±7.33*31.61±14.76 22.25±10.07 15.63±7.58 10.04±6.44*#HGB（g/L）93.67±11.17 99.42±11.23 109.29±8.85 112.17±8.70*#92.90±9.83 95.33±2.10 99.43±11.97 105.67±11.06*94.17±14.52 100.65±8.73 107.35±10.03 112.26±8.59*#ALB（g/L）29.79±4.21 31.56±3.64 35.13±3.10 36.17±3.31*#29.26±4.32 31.07±3.99 32.31±4.64 33.93±3.64*30.87±4.77 33.20±3.35 35.11±3.77 36.57±3.10*#PMR-AS 25.88±5.49 19.81±5.20 12.26±4.26 8.4±3.39*#26.39±5.62 21.24±4.92 16.54±5.98 11.33±5.18*25.27±5.56 19.70±5.26 13.56±5.16 8.48±4.88*#

表3 3 組不同時間段潑尼松用量比較Tab.3 Comparison of the prednisone dose in different time periods among three groups ±s，mg

表3 3 組不同時間段潑尼松用量比較Tab.3 Comparison of the prednisone dose in different time periods among three groups ±s，mg

注：與潑尼松組治療12 周比較，*P ＜0.05

組別昆仙+潑尼松組例數(shù)24潑尼松組21 MTX+潑尼松組23治療時間治療4 周治療8 周治療12 周治療4 周治療8 周治療12 周治療4 周治療8 周治療12 周潑尼松用量565.83±139.87 455.00±127.25 344.17±105.08*560.00±146.83 486.67±170.71 430.00±171.87 560.00±152.20 450.43±133.19 372.65±134.91*

2.3 不良反應治療過程中，昆仙+潑尼松組出現(xiàn)2例上消化道不適；MTX+潑尼松組出現(xiàn)1例上消化道不適，1例白細胞下降；而潑尼松組出現(xiàn)2例上消化道不適，1例呼吸道感染，均予對癥處理后癥狀消失，無需停藥。3 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

風濕性多肌痛是一種病因未知的慢性炎癥性疾病，其在終生患病率中僅次于RA。風濕性多肌痛通常出現(xiàn)于50 歲以上的男性及女性，女性與男性比例約為2∶1。該病以亞急性肩部及骨盆帶肌疼痛、晨僵為首發(fā)表現(xiàn)，并同時伴隨有顯著的炎癥指標的升高，如ESR、CRP、PLT 等，并出現(xiàn)貧血、血清白蛋白下降等表現(xiàn)，而其激素治療起效迅速亦為其特點之一。而目前對PMR 的發(fā)病機制仍缺乏充分的認識，現(xiàn)時多數(shù)的研究均集中在炎癥通路上。有研究［10］顯示Toll 樣受體7 和9 在PMR 與GCA 患者的外周血單核細胞中較健康對照組的表達為高。而目前的組織學研究提示PMR 患者的盂肱關節(jié)可觀察到以CD4+T 細胞參與的輕度滑膜炎以及巨噬細胞浸潤并進一步累及關節(jié)周圍組織和肌肉［11］；IL-6 水平在活動期PMR 中會上升，導致系統(tǒng)性炎癥反應與臨床表型［12］。而在另一個研究發(fā)現(xiàn)，PMR 患者中IL-1β與IL-6 在有癥狀的斜方肌與股外側肌群中較健康對照明顯升高［13］。而由于對PMR 的炎癥通路尚未完全闡明，直至目前，激素仍被視為PMR 治療的支柱藥物［14］。但PMR 患者的病程通常存在異質性。一些病例對激素治療反應迅速且只需要少于1年的治療就可停藥或僅以較小劑量維持（如5 mg/d），而其他多達50%的患者則出現(xiàn)激素初始治療失敗或病情復發(fā)［3-4］。因此越來越多的指南建議引入DMARDS 與激素聯(lián)合應用以控制病情并協(xié)同激素減量，其中證據(jù)水平較高的是MTX［5-6］，在2015 EULAR/ACR 風濕性多肌痛管理推薦中，專家組條件性地推薦考慮在激素基礎上早期引入MTX，尤其是在有復發(fā)高風險/或需延長激素療程的患者身上［15］。但由于MTX 存在血液系統(tǒng)與肝功能方面的相關副作用，同時某些患者未能耐受MTX 所導致的上消化道癥狀，而僅能依靠單純的激素治療，長期應用激素所導致的遠期副作用如心血管事件的增加、骨質疏松癥風險等均難以避免。針對此類患者既不能耐受MTX 而又出現(xiàn)激素反應不充分、激素依賴甚至出現(xiàn)激素相關的副作用時，該推薦意見未再提及可選用何種DMARDS 以助激素減量。而到目前為止，其他傳統(tǒng)DMARDS 如LEF、HCQ 等也只是僅試驗當中［7］。

昆仙膠囊屬于雷公藤制劑，以衛(wèi)矛科雷公藤屬木質藤本植物——昆明山海棠祛風除濕為君藥，淫羊藿祛風濕、補腎強精為臣藥，菟絲子、枸杞子為佐，與淫羊藿共同發(fā)揮補腎養(yǎng)血，強精健骨功效。經(jīng)過以上各藥物間的組方配伍，具有補腎通絡，祛風除濕的作用，達到增效減毒的效果。與昆仙膠囊類似的中藥制劑還有青藤堿，其通過免疫抑制發(fā)揮抗風濕的作用［16］。但現(xiàn)代藥理研究證實昆仙膠囊不但具有免疫抑制作用、還有類激素的作用［17-18］，現(xiàn)已廣泛應用于多種風濕免疫疾病中［4,19-21］。有動物實驗表明，昆仙膠囊對關節(jié)炎大鼠T 細胞轉化有顯著的抑制作用，對TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 等炎性因子有明顯的抑制作用，具有免疫抑制、細胞因子拮抗和抗炎鎮(zhèn)痛的功效，而這些炎癥因子已被證實參與了PMR 的發(fā)病或在PMR患者中水平異常［22］。研究顯示，雷公藤多苷聯(lián)合淫羊藿在強直性脊柱炎小鼠體內具有廣泛的抗炎效應，可能參與抑制強直性脊柱炎的炎癥-病理性骨轉化過程［23-24］。國內已有學者嘗試應用雷公藤多苷片聯(lián)合潑尼松治療PMR，在改善患者炎癥指標與減少激素用量方面取得了顯著療效［25］。而進一步的研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊與傳統(tǒng)的雷公藤多苷制劑對比免疫抗炎作用效果相似，但前者毒性要比雷公藤低得多，且能較好地改善貧血和降低血小板［26］。

在本研究中，筆者比較了昆仙+潑尼松組、MTX+潑尼松組及潑尼松組在治療前與治療期間的各時間點的炎癥指標以及貧血、低蛋白血癥的改善情況，結果顯示前兩組的炎癥指標均較潑尼松組有顯著改善，而血紅蛋白及血清白蛋白也有顯著回升，提示昆仙膠囊聯(lián)合激素治療較單用激素能更好地改善PMR 的病情活動指標。由于臨床上有部分活動期PMR 患者的血沉及CRP 可能正常，故本文進一步應用PMR-AS 進行患者病情活動度的全面評估。PMR-AS 通過評價患者晨僵、肩部/上肢失舉度等癥狀，并加上患者及醫(yī)師的疼痛視覺評分，同時記錄炎癥指標CRP，綜合評價患者病情，是一項對PMR 病情評估較全面的指標［9］。本文通過應用該指標，進一步分析比較了昆仙聯(lián)合潑尼松治療PMR 與其他兩組的變化，結果顯示昆仙+潑尼松組和MTX+潑尼松組，該評分均優(yōu)于潑尼松組。比較昆仙與MTX組，以上指標均無明顯差異，提示昆仙與MTX 在治療PMR 中療效相當。而3 組激素治療劑量比較中，前兩組激素用量均較潑尼松組明顯減少，而比較昆仙與MTX 組的潑尼松用量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示昆仙膠囊可作為PMR 患者的激素助減劑。而不良反應方面，3 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。綜上，本研究嘗試應用昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質激素治療PMR，除了比較炎癥指標外，應用了PMR-AS進行病情評估，能更全面評價藥物對PMR 的治療效果。

由此可見，昆仙膠囊在改善患者肌痛、關節(jié)炎等癥狀方面與MTX 取得了類似的療效，并有助改善全身性炎癥所導致的貧血、低蛋白血癥，而不良反應無顯著增加，同時有助患者治療過程中的激素減量，降低治療過程中的激素累積劑量，從而有效避免或減輕激素相關副作用。在某些有病情復發(fā)高危因素、對MTX 不耐受、或者存在激素相關副作用高風險或合并有因激素治療而加重病情的合并癥的患者，可考慮應用昆仙膠囊作為控制病情的藥物，以達激素減量以及縮短激素療程的作用。但該試驗樣本量較小，觀察時間較短，仍需在以后的的臨床實踐中繼續(xù)驗證其效果及觀察相關的不良反應，并進一步探索其發(fā)揮的藥理作用。