汪旖旎 祝笑 沈小蘭 張繼紅 梅志剛 馮知濤

1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院（湖北宜昌443002）；2三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院（湖北宜昌443000）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥［1］，是目前導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因，是糖尿病致殘、致死的重要原因［2-3］。由于我國(guó)糖尿病患者基數(shù)大、增長(zhǎng)快［4］，且DKD 在糖尿病患者中發(fā)生率占20%～40%［5］，因此DKD 成為了我國(guó)公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)。西藥治療DKD 主要從控制血糖、血壓和血脂方面入手，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑應(yīng)用廣泛，進(jìn)而減緩疾病發(fā)展的進(jìn)程［6-7］。鑒于該疾病治療的復(fù)雜性和終生服藥的特點(diǎn)，西藥治療帶來(lái)的毒副作用不可忽視，在疾病終末期甚至?xí)又啬I臟負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療能夠明顯改善DKD 相關(guān)的臨床指標(biāo)和患者生存質(zhì)量，對(duì)于延緩DKD 的進(jìn)展有著確切的療效，其藥物毒副作用小［8-9］。冬蟲夏草是我國(guó)名貴中藥，2015年版《中國(guó)藥典》記載，冬蟲夏草“補(bǔ)肺益腎，止血化痰；用于久咳虛喘，勞嗽咯血”，近年來(lái)關(guān)于冬蟲夏草在腎臟疾病中的保護(hù)作用已逐漸得到認(rèn)可。野生冬蟲夏草已不能滿足市場(chǎng)需求，從冬蟲夏草分離所得的藥用菌株的發(fā)酵技術(shù)日益成熟，以人工發(fā)酵蟲草菌粉為原料的制劑已較為普遍。

目前，市場(chǎng)上常見的蟲草制劑主要有金水寶膠囊、百令膠囊和至靈膠囊，其中，金水寶膠囊的主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉（Cs-4）；百令膠囊是由人工培養(yǎng)冬蟲夏草無(wú)性型中華束絲孢發(fā)酵而得；至靈膠囊是經(jīng)過(guò)人工分離出來(lái)的冬蟲夏草菌絲［10］。上述蟲草制劑的化學(xué)成分、藥理作用與天然蟲草菌相似。作為一類有效的輔助藥物，蟲草制劑在現(xiàn)階段被廣泛應(yīng)用于臨床，可以治療慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、惡性腫瘤、慢性乙型肝炎等疾?。?1-12］，尤其是DKD［13］。本研究對(duì)蟲草制劑治療DKD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，采用AMSTAR-2 量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，用PRISMA 聲明進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，旨在為今后系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的規(guī)范化報(bào)告提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略文獻(xiàn)檢索時(shí)間為建庫(kù)到2019年10月5日，共檢索了5 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括了PubMed、Web of Science、CNKI、VIP 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索策略如下：“蟲草制劑”O(jiān)R“金水寶膠囊”O(jiān)R“百令膠囊”O(jiān)R“至靈膠囊”O(jiān)R“冬蟲夏草”AND“糖尿病腎病”AND“Meta-分析”O(jiān)R“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”O(jiān)R“薈萃分析”為關(guān)鍵詞檢索。PubMed 的具體檢索策略見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)由兩名評(píng)審員（WYN 和ZX）根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立確定納入的文獻(xiàn)：（1）明確研究報(bào)告為系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析；（2）患者臨床診斷為DKD；（3）干預(yù)治療是蟲草制劑單獨(dú)或與其他常規(guī)治療聯(lián)合使用；（4）評(píng)估了蟲草制劑對(duì)DKD 的影響；（5）文獻(xiàn)語(yǔ)言不限。（6）如果是評(píng)論、指南、學(xué)位論文類文獻(xiàn)，則不予納入。（7）排除了重復(fù)發(fā)表、不能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名評(píng)審員在開始正式評(píng)估前，先進(jìn)行了系統(tǒng)培訓(xùn)。采用AMSTAR-2 量表和PRISMA 聲明對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量的評(píng)估。當(dāng)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生異議時(shí)，每個(gè)評(píng)審員需解釋各自的判斷，并進(jìn)行討論。必要時(shí)需要讓第三方參與判斷。AMSTAR-2量表［14］包括了16 個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其評(píng)分準(zhǔn)則主要考慮關(guān)鍵條目是否存在方法學(xué)缺陷，避免因總分高掩蓋低質(zhì)量文獻(xiàn)的弊端。鑒于此，系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量的4 個(gè)等級(jí)區(qū)分以關(guān)鍵條目的符合率為先決條件。PRISMA 聲明［15］有27 個(gè)條目，其評(píng)分選項(xiàng)有“是”，“部分是”和“否”三種，分值為1 分，0.5 分和0 分。

表1 檢索策略Tab.1 Search strategies

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略共得到295 篇文獻(xiàn)，利用NoteExpress 排除了27 篇重復(fù)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步篩選了閱讀標(biāo)題和摘要的方法，使得21 篇文獻(xiàn)得到了全文評(píng)估。由于其中有2 篇是學(xué)位論文，1 篇是重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，2 篇是非系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，1 篇是研究?jī)?nèi)容不符文獻(xiàn)，所以，研究最終納入了15 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況15 篇納入的文獻(xiàn)基本特征見表2。都為期刊文章，發(fā)表時(shí)間為2012年至2019年，近5年共發(fā)表了10（58.8%）篇，所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)都由中國(guó)人完成。在檢索數(shù)據(jù)庫(kù)方面，總體上給出了詳細(xì)的信息，包括所搜索的電子數(shù)據(jù)庫(kù)的詳細(xì)信息、關(guān)鍵詞以及搜索涵蓋的日期，僅有2 篇文獻(xiàn)未指出檢索文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源，4 篇文獻(xiàn)不曾交代搜索時(shí)間。13 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要檢索了CNKI、VIP、萬(wàn)方、EMbase、The Cochrane library 和CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)，以CNKI 最多。有9 篇文獻(xiàn)采取了兩人背對(duì)背篩選數(shù)據(jù)的方法，并在有產(chǎn)生分歧后達(dá)成共識(shí)。所有文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)都是明確的，納入的研究類型全是隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。有12 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)描述了研究質(zhì)量評(píng)估的方法，僅有3 位研究者選取了Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和Jadad 量表。在干預(yù)措施方面，15 篇文獻(xiàn)都將蟲草制劑和常規(guī)治療結(jié)合。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig.1 Document retrieval process

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 方法學(xué)質(zhì)量方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)（AMSTAR-2）的結(jié)果見表3，表明了納入的15 篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)都為極低，主要是不符合前期確定系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法和提供排除文獻(xiàn)清單并說(shuō)明原因這兩個(gè)關(guān)鍵條目，在AMSTAR-2 等級(jí)劃分中，超過(guò)1 個(gè)關(guān)鍵條目不符合即評(píng)定為極低。15（100%）篇文獻(xiàn)都包括了PICO 部分并采用了合適的統(tǒng)計(jì)方法合并研究結(jié)果。13（86.7%）篇文獻(xiàn)選擇了合適的工具對(duì)每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。有10（66.7%）位作者討論了中度或重度偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)研究結(jié)果的影響。9（60%）篇文獻(xiàn)選擇了雙人重復(fù)式提取數(shù)據(jù)的方法，但是卻沒(méi)有調(diào)查發(fā)表偏倚并討論其結(jié)果的可能影響。12（80%）篇文獻(xiàn)評(píng)估了納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta 分析結(jié)果潛在影響。僅4（26.7%）位作者對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行充分的調(diào)查，同時(shí)報(bào)告了資助的來(lái)源。7（46.7%）篇文獻(xiàn)解釋了使研究結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性的來(lái)源及影響。沒(méi)有文獻(xiàn)在納入文獻(xiàn)時(shí)說(shuō)明納入研究的類型、報(bào)告納入研究的資助來(lái)源以及采用全面的檢索策略。

2.3.2 報(bào)告質(zhì)量納入文獻(xiàn)的PRISMA 聲明平均得分為18.5（滿分27 分），最高分23.5 分，最低分14.5 分，見表4。共有5 個(gè)條目被全部報(bào)告，包括了標(biāo)題、理論基礎(chǔ)、描述結(jié)果綜合的方法以及Meta分析的結(jié)果。然而沒(méi)有（0%）文獻(xiàn)報(bào)告了研究方案內(nèi)容及注冊(cè)信息。14（93.3%）篇文獻(xiàn)都描述了信息來(lái)源、報(bào)告了單個(gè)研究結(jié)果以及總結(jié)了研究的主要發(fā)現(xiàn)。但同時(shí)有14（93.3%）篇文獻(xiàn)沒(méi)有提供完整的結(jié)構(gòu)式摘要，主要是未包括局限性和系統(tǒng)綜述的注冊(cè)號(hào)。有13（86.7%）位作者在前言部分地表明了研究的問(wèn)題。有9（60%）篇文獻(xiàn)不僅在方法部分沒(méi)有列出說(shuō)明資料條目，也沒(méi)有詳細(xì)評(píng)估研究偏倚或其他分析。資料提取的方法、研究選擇的步驟以及研究中存在偏倚的相關(guān)數(shù)據(jù)被10（66.7%）篇文獻(xiàn)報(bào)道。將近有一半（53.3%）文獻(xiàn)提供了完整的納入標(biāo)準(zhǔn)，在隨訪期限和檢索年限方面有缺陷。僅有3（20.0%）位作者沒(méi)有說(shuō)明檢索數(shù)據(jù)庫(kù)和描述單個(gè)研究偏倚的方法。4（26.7%）篇文獻(xiàn)描述了資金支持。

3 討論

本研究采用的AMSTAR-2 量表是2017年9月公布的［31］，而納入的文獻(xiàn)僅有2 篇是在此之后發(fā)表的，由于衡量標(biāo)準(zhǔn)不同帶來(lái)的影響在方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估時(shí)無(wú)法避免。因此，后續(xù)工作者為了讓系統(tǒng)評(píng)價(jià)的內(nèi)容更嚴(yán)謹(jǐn)，更具有參考價(jià)值，需在前期準(zhǔn)備中確定系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，進(jìn)行注冊(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不足［32］。與此同時(shí)，提供排除文獻(xiàn)清單并說(shuō)明原因讓整個(gè)文獻(xiàn)納入過(guò)程更加規(guī)范，從而在文獻(xiàn)納入方面減少偏差，選擇全面的檢索策略也能有效降低發(fā)表偏倚［33］。

表2 納入研究基本特征Tab.2 Characteristics of included studies

在報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)中，有6（40%）篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)的得分高于平均分，基本上滿足PRISMA聲明的條目，具有較高的參考價(jià)值。但是，這些文獻(xiàn)之間的報(bào)告質(zhì)量存在較大的差異，主要是由于大部分以中文形式發(fā)表期刊的作者未能較好地按照PRISMA聲明的相關(guān)條目規(guī)范文章撰寫過(guò)程。方法學(xué)質(zhì)量可以很好地反映報(bào)告質(zhì)量評(píng)估結(jié)果，上述方法學(xué)質(zhì)量缺陷同樣影響文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量。除此之外，建議未來(lái)研究者應(yīng)詳細(xì)評(píng)估可能存在的偏倚，如發(fā)表偏倚和研究中的選擇性報(bào)告偏倚；描述研究中其他的分析方法，如敏感性分析或亞組分析，Meta 回歸分析，并說(shuō)明哪些分析是預(yù)先制定的。

本研究還存在一定的局限性：首先，納入文獻(xiàn)本身帶有的缺陷會(huì)在一定程度上影響本研究方法學(xué)和報(bào)告的質(zhì)量評(píng)估，比如說(shuō)大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都沒(méi)有找到試驗(yàn)方案或試驗(yàn)登記。其次，在對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，結(jié)果容易受到評(píng)審員的主觀影響。最后，納入文獻(xiàn)的研究地點(diǎn)均在中國(guó)，未考慮到地域人群的偏差。

表3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（AMSTAR-2）Tab.3 The results of methodological quality evaluation（AMSTAR-2）

表4 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（PRISMA）Tab.4 The results of reporting quality evaluation（PRISMA）

綜上所述，蟲草制劑治療DKD 的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量尚不理想。期望更多大樣本、多中心的臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提高蟲草制劑治療DKD 的原始研究質(zhì)量。為了進(jìn)一步提高該領(lǐng)域系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量，增強(qiáng)證據(jù)強(qiáng)度，作者應(yīng)采用國(guó)際上廣泛應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具—AMSTAR-2 量表和PRISMA 聲明［34］來(lái)規(guī)范實(shí)施今后的研究。編輯或?qū)徃迦藨?yīng)要求作者提供注冊(cè)信息或預(yù)先設(shè)計(jì)的協(xié)議。