張澤宇 徐理 賀美

摘 ? ? ?要：設(shè)計(jì)了合成抗過敏藥物左西替利嗪的對映體-右旋西替利嗪。以消旋4-氯二苯甲胺為原料，經(jīng)化學(xué)拆分、環(huán)合、脫對甲苯磺?；⒖s合、酸化成鹽等反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。結(jié)果目標(biāo)化合物的總收率為9.86%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR譜和MS譜確證，純度經(jīng)HPLC測定為99.83%。

關(guān) ?鍵 ?詞：合成;鹽酸西替利嗪;對映體;手性拆分

中圖分類號：TQ031.2 ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）05-0770-04

Abstract： In order to design and synthesize the enantiomer of levocetirizineas an anti-allergic drug， dextrocetirizine， the target product was prepared by the reactions of chemical resolvation， cyclization， de-p-toluenesulfonyl， condensation， acidification and salt formation with racemic 4-chlorobenzidine as raw material. The total yield of the target compound was 9.86%. Its structure was confirmed by 1H-NMR spectrum and MS spectrum， and the purity determined by HPLC was 99.83%.

Key words： Synthesis; Cetirizine hydrochloride; Enantiomer; Chiral separation

鹽酸西替利嗪（Cetirizinedihydrochloride），化學(xué)名為（±）2-[2-[ 4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，是由比利時(shí)UCB公司研制的第2代H1受體拮抗劑，是一種高效、安全的抗過敏藥物，在治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部的過敏性疾病的方面效果顯著[1，2]，主要包括過敏性鼻炎、非季節(jié)性痙攣性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮膚病、慢性蕁麻疹和眼睛瘙癢等[3-5]。

雖然鹽酸西替利嗪的臨床效果良好，但依然會(huì)造成嗜睡、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。研究表明，在西替利嗪分子中存在一對對映體：左旋西替利嗪（圖1）和右旋西替利嗪（圖2），進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，左旋西替利嗓對 H1 受體的親和力是右旋異構(gòu)體的30倍[6]，吸收更為迅速，作用時(shí)間長[7，8]。鹽酸西替利嗪的不良反應(yīng)是西替利嗓中的右旋體與腦內(nèi)受體有一定的親和性所致[9]，且右旋西替利嗪無抗組胺作用[10]。因此，合成研究單一對映體對左旋西替利嗪中的右旋異構(gòu)體含量的控制具有重要意義，并且有益于對右旋西替利嗪的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。

1 ?合成路線

王玉玲等[11]以消旋4-氯二苯甲胺為原料，L- （+）酒石酸作為拆分劑[12]， 將消旋4-氯二苯甲胺、L-（+）酒石酸和水在反應(yīng)瓶中充分混合后加熱至回流，冷卻后析出大量白色固體，過濾并使用水重結(jié)晶進(jìn)行提純，再將得到的粗產(chǎn)物溶于40%的NaOH中并用乙醚萃取，干燥蒸除溶劑即制得高光學(xué)純度的（R）4-氯二苯甲胺， 拆分收率為31.6%[13]。

Corey等[14]使用（R）4-氯二苯甲胺作為起始物，使用N， N-二氯乙基對甲苯磺酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，形成哌嗪環(huán)，再HBr/冰醋酸的環(huán)境的條件和苯酚反應(yīng)，去除對甲苯磺酰保護(hù)基，制得高光學(xué)純度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率為59%[15]。

劉慶彬等[16]使用（R）4-氯二苯甲胺作為起始物，使用N， N-二甲磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，形成哌嗪環(huán)，制得（R）1-N-單對氯二苯甲基-4-N-對甲苯磺?；哙海谌コＷo(hù)基后與氯乙醇反應(yīng)制成（R）1-N-單對氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇[15，17]， 與氯乙酸鈉反應(yīng)后， 再成鹽酸鹽，得到左旋西替利嗪鹽酸鹽[18]。

參考左旋西替利嗪的合成路線，以D-（-）酒石酸對消旋4-氯二苯甲胺進(jìn)行拆分，制得右旋4-氯二苯甲胺（Ⅱ），再參考文獻(xiàn)（13）的方法，以N，N-二氯乙基對甲基苯磺酰胺構(gòu)建哌嗪環(huán)，去除對甲苯磺酰保護(hù)基后，即得到右旋4-氯二苯甲基哌嗪（Ⅳ）;后續(xù)的縮合和成鹽反應(yīng)參照文獻(xiàn)（10）進(jìn)行，總合成路線見圖3。

2 ?實(shí)驗(yàn)部分

2.1 ?儀器與試劑

WZZ-1S數(shù)字式自動(dòng)旋光儀; Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，D2O為溶劑）;Waters Quattro micro API三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀;Agilent 1200 高效液相色譜儀[色譜柱chiralcel AD柱（4.6 mm×250 mm）]。

本實(shí)驗(yàn)中所使用的化學(xué)試劑均為分析純，使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步干燥。

2.2 ?合成

2.2.1 ?（S）-4-氯二苯甲胺（Ⅱ）的合成

向9.90 g（39 mmol）消旋4-氯二苯甲胺鹽酸鹽中加入2.03 g（51 mmol）NaOH中和去除鹽酸并調(diào)節(jié)pH至12，然后使用乙酸乙酯（25 mL×3）進(jìn)行萃取，蒸發(fā)并干燥，使氨游離出來。將取得的油裝物置于150 mL燒瓶中，加入5.9 g（0.39 mol）D-（-）酒石酸，再加入45 mL水，將反應(yīng)混合物加熱回流5 min以使其溶解，冷卻至室溫后抽濾;濾餅再使用水重結(jié)晶10次，即得到化合物（Ⅱ）3.5 g，收率48.86%，高效液相色譜純度99.2%，旋光度[α]25D=+10.0（c =0.5， CH3CH2OH）。

2.2.2 ?（S）-1- [4-（氯苯基）苯甲基]-4-甲苯磺酰哌嗪（Ⅲ）的合成

將化合物Ⅱ（1.79 g，8 mmol）和N，N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺（2.69 g，9 mmol）置于50 mL燒瓶中，加入10mL乙基二異丙胺，升溫至133 ℃，回流11 h， TLC（展開劑：石油醚：乙酸乙酯=10∶1）跟蹤，顯示原料點(diǎn)消失，反應(yīng)完畢，降溫至80 ℃時(shí)，加入10 mL CH3OH，繼續(xù)降溫至室溫，得到了大量白色固體。將得到的粗產(chǎn)物在20 mL的丙酮/CH3OH = 1∶3溶液中重結(jié)晶，得到化合物（Ⅲ）2.48 g，收率68.3%。

2.2.3 ?（S）-1- 4-氯苯甲基哌嗪（4）的合成

將3.48 g （8 mmol）化合物Ⅲ和3.81 g （28 mmol） 4-羥基苯甲酸置于密封管中，加入30%HBr（18.79 mL）將混合物溶解，將反應(yīng)混合物在25 ℃下攪拌10 h， TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示原料點(diǎn)消失，反應(yīng)完畢，加入蒸餾水停止反應(yīng)，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至12，分離出CHCl3層，然后用CHCl3（45 mL×2）萃取，得到油狀物，粗品用200～300目的硅膠柱分離（洗脫液：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）= 20∶1∶0.1，得到化合物（4）1.89 g，收率83.5%。

2.2.4 （S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇（V）的合成

取1.89 g（7 mmol）化合物Ⅳ，0.80 g（10 mmol）氯乙醇和三乙胺（1.6 mL）的甲苯（8.89 mL）溶液加到250 mL燒瓶中， 加熱回流7 h， TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示原料點(diǎn)消失，反應(yīng)完畢，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入20 mL水，分離甲苯層，并用甲苯（60 mL×2）萃取，得到了油狀物，粗品用200～300目的硅膠柱分離（洗脫液：V二氯甲烷∶V甲醇∶V甲醇（氨）= 97.5∶2.5∶1），得到化合物（V）1.80 g，收率82.6%。

2.2.5 ?右旋西替利嗪二鹽酸鹽（6）的合成

向50 mL三口燒瓶中加入12.7 mL無水叔丁醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分批次緩慢加入0.92 g（23.4 mmol）金屬鉀，加熱回流至金屬鉀完全消失，然后加入3.60 g（10.8 mmol）化合物V，攪拌加熱回流1 h，加入干燥的1.6 g（13.6 mmol）氯乙酸鈉，1 h后再加入0.94 g（8 mmol）氯乙酸鈉，回流5 h后，TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示反應(yīng)完全，停止加熱，減壓蒸干，去除叔丁醇;加入CH2Cl2，加入50%HCl調(diào)節(jié)pH至4.5，用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，合并所有CH2Cl2層，得到油狀粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物調(diào)節(jié)pH至11，加入乙醚（20 mL×3），分離乙醚層;然后將水層調(diào)節(jié)pH至4.5，再用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，得到純的游離堿。在無水乙醇中溶解游離堿，然后加入1.6 g HCl，將產(chǎn)物蒸發(fā)并在高真空泵上于60 ℃干燥過夜，得到化合物（Ⅵ）2.275 mg，收率57.7%，色譜純度99.83%〔HPLC條件，chiralcel AD色譜柱（4.6 mm×250 mm），流動(dòng)相：V（己烷/ 2-丙醇）∶V（0.5%三氟乙酸） = 25∶75，流速： 1 mL/min，檢測波長228 nm，柱溫25 ℃〕1H-NMR（300 MHz，D2O）： =2.13（s=2H，-CH2-），3.34～3.58（m， 4H， -CH2-）， 3.81-3.83（m， J= 6Hz， 2H， -N-CH2-）， 4.12 （s， 2H，-O-CH2-）， 5.21（s， 1H， pH-H）， 7.36～7.54 （m， 9H， pH-H）。質(zhì)譜表征結(jié)果： MS： m/Z =389.1（MH+，100），390.1，391.1，392.1。

3 ?結(jié)果與討論

中間體（2）的制備，本文參考了文獻(xiàn)[10]報(bào)道的左旋4-氯二苯甲胺的拆分方法，使用D-（-）酒石酸替代L-（+）酒石酸拆分消旋4-氯二苯甲胺，制得S-4-氯二苯甲胺，拆分收率48.86%，光學(xué)純度為99.2%，使用水作為溶劑重結(jié)晶，提高了拆分的收率和純度?；衔铮?）的制備，參考了文獻(xiàn)[11]中左旋4-氯苯甲基哌嗪的合成工藝，使用N， N-二甲磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺構(gòu)建哌嗪環(huán)，并在脫對甲苯磺?；姆磻?yīng)中，用對羥基苯甲酸代替苯酚，到反應(yīng)完成時(shí)，加入水停止反應(yīng)，使用CHCl3萃取后變可得到高光學(xué)純度的右旋4-氯苯甲基哌嗪，簡化了操作，收率為83.5%。最終產(chǎn)物的制備，參考了文獻(xiàn)[12]中左旋西替利嗪的合成路線，在化合物Ⅲ與氯乙醇反應(yīng)合成（S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇，與氯乙酸鈉反應(yīng)后，再成鹽酸鹽得到了最終產(chǎn)物，這一步驟中的關(guān)鍵為找到易于去除雜質(zhì)的等電點(diǎn)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率與純度，本工藝經(jīng)過多次優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選出了最佳的pH（pH=4.5，pH=11），保證了目標(biāo)產(chǎn)物收率與純度，收率57.7%，色譜純度99.83%。

4 ?結(jié)論

以消旋為4-氯二苯甲胺原料，經(jīng)過手性拆分生成右旋4-氯二苯甲胺，再以N，N-二氯乙基對甲基苯磺酰胺構(gòu)建哌嗪環(huán)，去除對甲苯磺酰保護(hù)基后，縮合、酸化成鹽等反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物右旋西替利嗪鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR譜和MS譜確證，純度經(jīng)HPLC測定達(dá)99.83%，總收率為13.28%。該反應(yīng)路線反應(yīng)條件溫和，原料簡單易得，且最終產(chǎn)物純度很高，適合于工業(yè)生產(chǎn)。

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