王虎城，王可儀，張明妍，龐穩(wěn)泰，金鑫瑤，張 冬，王 輝，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

病毒性心肌炎（VMC）是一種由嗜心肌病毒感染引起的心肌非特異性間質(zhì)性炎癥，在病毒流行感染期約有5%的患者發(fā)生心肌炎，是年輕患者發(fā)生心力衰竭和猝死的主要原因[1-2]。由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)在仍然缺乏針對(duì)性的治療方法，西醫(yī)常規(guī)的治療方案包括一般治療、抗病毒治療、保護(hù)心肌治療和對(duì)癥治療等，其治療效果并不理想，存在治療時(shí)間長(zhǎng)、易反復(fù)等諸多問(wèn)題。

中醫(yī)藥在治療VMC方面有一定的優(yōu)勢(shì)[3-4]，臨床研究不斷增多。前期研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥研究存在結(jié)局指標(biāo)報(bào)告的不規(guī)范、不一致、發(fā)表偏倚等問(wèn)題[5]，中醫(yī)藥治療VMC結(jié)局指標(biāo)的情況如何，還缺乏相關(guān)的研究分析。本研究通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療VMC的國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行抽樣分析，系統(tǒng)收集研究中采用的結(jié)局指標(biāo)并分析存在的問(wèn)題，以期為構(gòu)建中醫(yī)藥VMC核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2 研究對(duì)象 RCT受試者診斷為病毒性心肌炎。

1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：中藥相關(guān)療法，包括中藥方劑、中成藥等；對(duì)照組：干預(yù)措施不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 不作限制。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他疾病的研究；重復(fù)發(fā)表的研究；會(huì)議論文；學(xué)位論文；干預(yù)措施以針刺、推拿、穴位敷貼等療法的研究。

1.6 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和 EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以提高查全率。檢索時(shí)限為2018年1月1日—12月31日。中文檢索詞為“病毒性心肌炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞為“Viral myocarditis”“Randomized controlled trial”。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，各部分用“OR”連接，各部分之間用“AND”連接。

1.7 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索得到的研究題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0文獻(xiàn)管理軟件。運(yùn)用NoteExpress自動(dòng)查重功能并結(jié)合手工進(jìn)行查重，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，余下研究閱讀全文后進(jìn)行判斷。設(shè)計(jì)Excel表格進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表雜志、作者單位等。2）研究對(duì)象的基線(xiàn)特征，包括人口學(xué)特征，如試驗(yàn)組與對(duì)照組參與研究的例數(shù)、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫(yī)證候等。3）干預(yù)措施，包括用藥的名稱(chēng)、劑量、療程等。兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)自篩選和提取相應(yīng)信息，并將結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論或請(qǐng)第三方協(xié)助解決。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析 使用Excel 2010建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示。對(duì)納入研究的指標(biāo)使用次數(shù)、指標(biāo)組合使用情況及指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)387篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入44個(gè)RCT[6-49]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

2.2 研究的基本特征 見(jiàn)表1。

2.2.1樣本量 44個(gè)RCT研究共包含4 077例患者，其中試驗(yàn)組2 052例，對(duì)照組2 025例，單個(gè)研究的樣本量從38到200不等，平均為93例。

2.2.2 病程 35個(gè)研究（79.55%）報(bào)告了病程，其中6個(gè)研究報(bào)告的病程未分試驗(yàn)組與對(duì)照組。

2.2.3 中醫(yī)證型 8個(gè)研究（18.18%）報(bào)告了中醫(yī)證型，可分為4類(lèi)，分別為邪毒侵心、氣陰兩虛、熱毒瘀血、心陽(yáng)不振。

2.2.4 干預(yù)措施 干預(yù)措施分為湯劑和中成藥。其中湯劑有22個(gè)研究（50%），湯劑聯(lián)合中藥注射劑和口服制劑各1個(gè)研究。中藥注射劑11個(gè)研究（25%），口服制劑6個(gè)研究（13.64%），余下3個(gè)研究（6.82%）為注射劑聯(lián)合口服制劑。

2.2.5 療程 除了兩個(gè)研究未報(bào)告具體療程，余下42個(gè)研究（95.45%）均對(duì)試驗(yàn)療程進(jìn)行了描述。療程跨度為1周到3個(gè)月，具體分布為：≤2周共13個(gè)研究（30.95%），2周～1個(gè)月共23個(gè)研究（52.27%），≥1個(gè)月共6個(gè)研究（14.29%）。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 指標(biāo)域 納入研究共采用66種結(jié)局指標(biāo)，單個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)最少為1個(gè)，最多為16個(gè)，平均每個(gè)研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量為6個(gè)。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，將納入研究的結(jié)局指標(biāo)從中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、遠(yuǎn)期預(yù)后、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估和安全性事件7個(gè)域進(jìn)行歸類(lèi)。見(jiàn)圖2。

2.3.2 指標(biāo)頻次及聯(lián)合使用情況 排名前15位的結(jié)局指標(biāo)依次為臨床療效、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、不良反應(yīng)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、心電圖療效、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、中醫(yī)癥狀積分、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素（IL）-6、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、IL-17。見(jiàn)表 2、3。

在指標(biāo)選擇時(shí)，52.27%的研究同時(shí)選擇了臨床療效和CK-MB兩個(gè)指標(biāo)；27.27%的研究選擇了臨床療效、CK-MB、LDH 3個(gè)指標(biāo)；20.45%的研究同時(shí)選擇臨床療效、CK-MB、LDH、CK 4個(gè)指標(biāo)；9.09%的研究同時(shí)使用臨床療效、CK-MB、LDH、CK、不良反應(yīng)5個(gè)指標(biāo)；同時(shí)使用6個(gè)及以上結(jié)局指標(biāo)的研究?jī)H有3個(gè)。

2.3.3 指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn) 排除安全性事件指標(biāo)域中不良反應(yīng)與安全性分析兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)，頻次排列前5位的指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)如下：1）臨床療效：除去兩個(gè)研究未報(bào)告臨床療效具體評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)，余下37個(gè)研究報(bào)告的評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)有9個(gè)，其中27.03%的研究測(cè)量時(shí)點(diǎn)在治療2周后，21.62%的研究測(cè)量時(shí)點(diǎn)在治療1個(gè)月后。2）CK-MB：25個(gè)研究的評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)共9個(gè)，其中28%的研究測(cè)量時(shí)點(diǎn)在治療1個(gè)月后，其次為治療2周后（24%）。3）LDH：共8個(gè)測(cè)量時(shí)點(diǎn)，29.41%的研究在治療2周后，其次為治療4周后和治療1個(gè)月后各占17.65%。4）CK：16個(gè)研究共報(bào)告7個(gè)測(cè)量時(shí)點(diǎn)，31.25%的研究測(cè)量時(shí)點(diǎn)在治療2周后，其次為治療 1個(gè)月后（18.75%）。5）cTnⅠ：10個(gè)研究共報(bào)告6個(gè)測(cè)量時(shí)點(diǎn)，占比最多的為治療2周后（40%）。見(jiàn)表4。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

圖2 結(jié)局指標(biāo)歸納Fig.2 Outcome indicatordivision

表2 使用率排前15位的結(jié)局指標(biāo)Tab.2 Top 15 outcomes in usage 次（%）

表3 指標(biāo)組合使用情況Tab.3 Outcome combination usage 次（%）

3 討論

通過(guò)對(duì)2018年VMC的RCT結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行梳理可以發(fā)現(xiàn)，VMC文獻(xiàn)存在結(jié)局指標(biāo)差異大、不規(guī)范、缺少中醫(yī)特色指標(biāo)等問(wèn)題，這與已發(fā)表的中藥治療穩(wěn)定性心絞痛臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)研究[50]的結(jié)果類(lèi)似。

從結(jié)果部分可知，納入44篇VMC研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量共66種，單個(gè)研究指標(biāo)的選擇有1～16個(gè)不等，排序前5位的結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn)有6～9個(gè)不等，兩個(gè)指標(biāo)同時(shí)組合使用最多的也只有23篇（52.27%），這些數(shù)據(jù)真實(shí)反映了VMC臨床研究的指標(biāo)在數(shù)量選擇、測(cè)量時(shí)點(diǎn)、組合選擇方面均存在較大差異，指標(biāo)的差異性使得數(shù)據(jù)合并分析存在問(wèn)題，降低了臨床研究的價(jià)值，也造成資源的浪費(fèi)。從前期數(shù)據(jù)提取階段發(fā)現(xiàn)，納入研究報(bào)告最多的結(jié)局指標(biāo)為臨床療效，共39篇（88.64%）研究報(bào)告，但臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，存在較多自擬標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)的規(guī)范化研究需要進(jìn)一步加強(qiáng)。在對(duì)結(jié)局指標(biāo)頻次排序中發(fā)現(xiàn)，使用頻次靠前的15個(gè)指標(biāo)中，中醫(yī)特色指標(biāo)只有中醫(yī)癥狀積分，且僅有5篇研究（11.36%）報(bào)告，體現(xiàn)出中醫(yī)藥特色指標(biāo)的缺乏。此外，指標(biāo)也存在不實(shí)用的問(wèn)題，從指標(biāo)域圖中可以發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室的生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)用較多，由于疾病和治療的復(fù)雜性，干預(yù)和療效的因果關(guān)聯(lián)推斷也非常復(fù)雜，納入研究的多數(shù)生物學(xué)指標(biāo)的臨床意義并不明確，不能反映出治療對(duì)于臨床終點(diǎn)的療效[51]，相較于此，生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后等指標(biāo)具有更加明確的臨床意義，但納入研究均未報(bào)告。

表4 頻次排列前5位的指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)統(tǒng)計(jì)Tab.4 Statistics of the measurement time points of the top 5 indicators ranked by frequency 次（%）

綜上所述，VMC臨床研究的結(jié)局指標(biāo)存在差異性大、不規(guī)范、不實(shí)用、缺乏中醫(yī)特色指標(biāo)等問(wèn)題。因此，建立VMC中醫(yī)藥核心指標(biāo)集，是提升其臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

本研究也存在一定的局限性，只納入2018年的VMC文獻(xiàn)，且研究類(lèi)型為RCT，樣本的代表性有一定局限。下一步將擴(kuò)大檢索年限，納入試驗(yàn)注冊(cè)方案，開(kāi)展問(wèn)卷調(diào)查，按照核心指標(biāo)集研制流程，開(kāi)展相關(guān)研究。