張藝寶

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)科ICU，上海 201203）

臨床發(fā)現(xiàn)，許多心血管疾病在急性期得到有效治療，病情發(fā)展到終末期時(shí)常存在腎功能受損，即出現(xiàn)心腎綜合征（CRS）。CRS是指心臟和腎臟其中1個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另1個(gè)器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1]。CRS臨床分為5種類型，其中2型CRS是指慢性心功能不全導(dǎo)致腎損傷或功能障礙，臨床觀察到約45%～63%的慢性心力衰竭（CHF）患者合并有腎功能不全[2-3]，2型CRS的存在使CHF的臨床表現(xiàn)更加惡化[4]。

對(duì)于CRS，目前西醫(yī)尚缺乏根據(jù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)確定的治療方案，CHF的常規(guī)治療也未能獲得顯著改善患者腎功能的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；另一方面，中醫(yī)藥認(rèn)為CHF往往久病及腎，主張心腎同治，希望在CRS的防治中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，但也尚未提出值得推廣的診療措施。為更好發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，需進(jìn)一步了解CHF不同證型的腎功能損害特點(diǎn)，以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本文旨在探討美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)、腎功能指標(biāo)及中醫(yī)證型之間的關(guān)系，以便在臨床工作中能更全面地評(píng)價(jià)CRS。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 91例CHF伴腎功能受損的患者，來源于上海曙光醫(yī)院心血管門診和心內(nèi)科病房（2018年1—12月）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)和心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 1）CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）急性和CHF診治指南。2）心功能分級(jí)采用NYHA心功能分級(jí)方案（1974年）。

1.2.2 CRS診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)且腎小球?yàn)V過率（GFR）<90 mL/（min·1.73 m2）者。

1.2.3 CHF中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) CHF中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療心力衰竭的臨床指導(dǎo)原則》。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能屬NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)的患者。2）GFR≥15mL/（min·1.73m2）且<90 mL/（min·1.73 m2）者。3）CHF導(dǎo)致慢性腎功能不全者，CHF病程大于慢性腎功能不全病程。4）年齡>18歲。5）自愿。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）急性心肌梗死、急性心力衰竭、高蛋白飲食、高熱（>39.0℃）、接受激素治療、甲狀腺功能亢進(jìn)、上消化道出血、尿路梗阻的患者。2）合并肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，嚴(yán)重精神病患者。3）妊娠及哺乳期婦女。4）中醫(yī)辨證屬痰飲阻肺證（患者可能有呼吸道感染誘發(fā)心力衰竭急性發(fā)作，影響腎功能檢測(cè)結(jié)果）、陰竭陽脫證（患者無法配合完成調(diào)查）的CHF患者。

1.5 研究方法 按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表，對(duì)納入對(duì)象進(jìn)行問卷和指標(biāo)檢測(cè)。問卷調(diào)查內(nèi)容包括人口資料學(xué)、基礎(chǔ)疾病、合并疾病、用藥情況等；采集中醫(yī)證候，參照國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分為5種證型。

1.6 觀察指標(biāo) 臨床心功能分級(jí)：NYHA標(biāo)準(zhǔn)。腎功能指標(biāo)（DXC800自動(dòng)生化分析儀）：血肌酐（Cr，苦味酸法）、血尿素氮（BUN，酶偶聯(lián)速率法）、血白蛋白（ALB，溴甲酚紫）、血尿酸（UA，酶聯(lián)免疫吸附法），并計(jì)算GFR（MDRD公式）。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料按頻數(shù)及百分比表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組均數(shù)差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。校正年齡對(duì)各指標(biāo)的影響采用協(xié)方差分析。多變量相關(guān)性分析采用非條件logistic分析，采用向前逐步選擇法（似然比），選入變量及剔除變量標(biāo)準(zhǔn)分別采用系統(tǒng)默認(rèn)的0.05及0.1，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

91例病例全部來自于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科門診及病房，男40例，女51例，年齡為 51～91歲，病例平均年齡（74.57±10.13）歲，平均病程（44.38±58.12）個(gè)月，NYHAⅡ級(jí) 32例，Ⅲ級(jí)40例，Ⅳ級(jí)19例，CHF基礎(chǔ)病因冠心病（32.97%）、高血壓性心臟?。?0.77%）、擴(kuò)張性心肌?。?4.29%）居前3位。

2.1 CHF伴CRS患者中醫(yī)證型分布及基線情況 各證型中以心腎陽虛證（35.16%）最多，其次為氣虛血瘀證（21.98%）和陽虛水泛證（20.88%），氣陰兩虛證（6.59%）最少；各組間年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；NYHA分級(jí)心肺氣虛、氣虛血瘀和氣陰兩虧證均以Ⅱ級(jí)為主，心腎陽虛組以Ⅲ級(jí)為主，陽虛水泛組則全部為Ⅳ級(jí)，見表1。

2.2 不同證型CHF伴CRS患者腎功能損害比較 較正年齡因素后，心腎陽虛組Cr高于心肺氣虛組、氣虛血瘀組、氣陰兩虛組（P<0.05或P<0.01）；心腎陽虛組BUN高于心肺氣虛組、氣虛血瘀組（P<0.01），陽虛水泛組BUN高于心肺氣虛組（P<0.05）；心腎陽虛組和陽虛水泛組GFR明顯低于心肺氣虛組、氣虛血瘀組、氣陰兩虛組（P<0.05或P<0.01）；陽虛水泛組UA明顯高于心肺氣虛組（P<0.05）。其余組間各項(xiàng)指標(biāo)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

表1 CHF伴CRS患者的證型分布及基線資料比較Tab.1 Distribution of syndrome types and comparison of baseline data in CRS patients

表2 不同證型CHF伴CRS患者腎功能指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function in CRS patients with different syndrome types（±s）

表2 不同證型CHF伴CRS患者腎功能指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function in CRS patients with different syndrome types（±s）

注：與心腎陽虛組比較，*P<0.05，**P<0.01；與陽虛水泛組比較，#P<0.05，##P<0.01。

UA（μmol/L）心肺氣虛組 14 81.50± 8.36**5.28±1.35**#76.80± 8.36**##381.14± 69.87#氣虛血瘀組 20 86.80±16.12* 6.13±1.62** 70.27±12.12**##414.20±127.41氣陰兩虛組 6 80.33±20.01* 7.20±1.79 72.42±13.94**#363.50± 68.98心腎陽虛組 32 106.66±27.61 9.24±3.94 52.15±15.12 430.47±107.45陽虛水泛組 19 98.11±30.12 7.34±2.43 57.70±14.30 469.68±130.04組別 例數(shù) Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）GFR（mL/min·1．73 m2）

2.3 CHF伴CRS患者不同NYHA分級(jí)與腎功能指標(biāo)變化特點(diǎn) NYHAⅢ級(jí)患者Cr高于Ⅱ級(jí)（P<0.05）；NYHAⅢ級(jí)患者BUN高于Ⅱ級(jí)（P<0.01）；NYHAⅢ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者較Ⅱ級(jí)GFR明顯降低（P<0.01）；NYHAⅣ級(jí)患者UA高于Ⅱ級(jí)（P<0.05）。校正年齡因素后上述差異仍然存在，見表3。

表3 CHF伴CRS患者不同NYHA分級(jí)與腎功能指標(biāo)變化特點(diǎn)（±s）Tab.3 Comparison of renal function in CRS patients with different NYHA grade（±s）

表3 CHF伴CRS患者不同NYHA分級(jí)與腎功能指標(biāo)變化特點(diǎn)（±s）Tab.3 Comparison of renal function in CRS patients with different NYHA grade（±s）

注：與Ⅱ級(jí)組比較，*P<0.05，**P<0.01。

NYHA分級(jí) 例數(shù) Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）GFR（mL/min·1．73 m2）UA（μmol/L）Ⅱ 32 86.31±20.11 6.02±2.06 72.40±13.28 402.06± 92.40Ⅲ 40 100.25±25.30* 8.57±3.67** 56.68±15.93** 417.75±115.79Ⅳ 19 98.11±30.12 7.34±2.43 57.70±14.30** 469.68±130.04*

2.4 不同GFR水平患者基礎(chǔ)病因情況及CHF患者發(fā)生顯著腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因素logistic回歸分析 冠心病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張性心肌病為患者主要病因，在入組的GFR<60 mL/（min·1.73 m2）的這部分患者中，高血壓性心臟病、冠心病、擴(kuò)張性心肌病仍為主要病因，其中高血壓性心臟病患者人數(shù)最多，見表4。

設(shè)定GFR<60 mL/（min·1.73 m2）表示CHF患者發(fā)生顯著腎功能損害，logistic回歸分析將病程、性別、年齡、NYHA分級(jí)、先天性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、房顫、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等19個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。采用向前逐步選擇法（似然比），最終僅有NYHA分級(jí)（X）進(jìn)入方程，賦值說明見表5，分析結(jié)果見表6。由此可得出logistic回歸方程為：logitP=-1.946+2.248X1+1.841X2。

3 討論

3.1 關(guān)于CRS的病機(jī)認(rèn)識(shí) 朱丹溪《格致余論》認(rèn)為：“心為火居上，腎為水居下，水能升而火能降，一升一降，無有窮已，故生意存焉。”心居胸中屬陽，腎在腹中屬陰，心與腎的關(guān)系即上下、陰陽、水火的關(guān)系。中國古代醫(yī)家認(rèn)為心力衰竭初起多為心氣虛表現(xiàn)，進(jìn)而逐漸發(fā)展為陽虛、飲停，心病日久必影響到腎，心腎同病。周育平等[5]認(rèn)為CRS的主要發(fā)病機(jī)制在心腎不交，體現(xiàn)為：1）水火不濟(jì)，陰陽不交。2）心陽腎陽，君相不生。3）心血腎精，互不化生。4）濁陰不降，清氣不升。蔣梅先教授[6]認(rèn)為，心力衰竭是心病日久及腎的一種病證，心臟久病導(dǎo)致心陽衰微，不能藏歸、溫養(yǎng)于腎，致腎陽失助，主水無權(quán)，飲邪內(nèi)停，外溢肌膚、上凌心肺，而腫、喘、悸3證并見；腎陽虛則無以溫煦心陽，使鼓動(dòng)無力而加重血行瘀滯和瘀血內(nèi)積。楊正等[7]認(rèn)為CRS病位在心、腎兩臟，涉及脾、肺功能失司，其病機(jī)可概括為“本虛標(biāo)實(shí)”，“本虛”主要為心腎陰陽兩虛，心腎不交，“標(biāo)實(shí)”主要為病理產(chǎn)物瘀血、水濕、痰飲等的蓄積。針對(duì)心腎同病，中醫(yī)多以心腎同治，溫陽利水，活血化瘀等治療，取得良好療效。楊曉嬡等[8]應(yīng)用溫陽化飲，消瘀通絡(luò)法，使用真武湯聯(lián)合抵擋湯治療CRS，明顯提高患者左心室射血分?jǐn)?shù)，增加腎血流灌注，改善腎功能。葉康等[9]采用溫補(bǔ)心腎陽氣，化氣行水，活血利水法，使用真武湯合桃紅四物湯加減聯(lián)合西藥標(biāo)準(zhǔn)治療CRS，可改善患者心功能分級(jí)、腎功能分期。

表4 不同GFR水平患者基礎(chǔ)病因情況Tab.4 Basic etiology of patients with different GFR levels 例

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRS是指心臟或腎臟功能不全時(shí)相互影響、相互加重導(dǎo)致心腎功能急劇惡化的一種臨床綜合征[10-11]。心力衰竭時(shí)，心排血量下降，腎血供應(yīng)減少，引起腎前性腎功能減退，腎臟缺血使腎素分泌增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活[12-14]，引發(fā)水鈉潴留、左心室重構(gòu)等均可加重心力衰竭[15]；同時(shí)RAAS激活還可引起腎小球纖維化、腎小管間質(zhì)纖維化和蛋白尿[16]，加重慢性腎臟病的進(jìn)展，引發(fā)心-腎惡性循環(huán)[17-18]。這幾乎與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的心久病及腎，心腎同病導(dǎo)致寒水泛濫的病機(jī)理論是一致的。

3.2 CHF不同中醫(yī)證型腎功能受損特點(diǎn)及其對(duì)臨床指導(dǎo)意義 既往研究表明，Cr是判斷心力衰竭預(yù)后的1個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，Cr每增加0.3 mg/dL，住院心力衰竭患者院內(nèi)病死率增加18%[19]。本研究中，心腎陽虛組Cr高于心肺氣虛組、氣虛血瘀組、氣陰兩虧組（P<0.05或P<0.01），提示心久病及腎，心腎陽氣受損，腎功能進(jìn)一步惡化。

心腎陽虛組BUN高于心肺氣虛組、氣虛血瘀組（P<0.01），陽虛水泛組BUN高于心肺氣虛組（P<0.05）。發(fā)生心力衰竭時(shí)，腎臟灌注首先出現(xiàn)不足，除BUN濾過減少外，還因抗利尿激素分泌增多，出現(xiàn)BUN顯著升高。BUN可能反映了導(dǎo)致腎低灌注的血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素變化的累積作用[20]。因此，心力衰竭發(fā)展到心腎陽虛階段BUN顯著升高，理應(yīng)引起重視。

心腎陽虛組和陽虛水泛組GFR低于心肺氣虛組、氣虛血瘀組、氣陰兩虧組（P<0.05或P<0.01）。Smith[21]薈萃分析心力衰竭病例80 098例，結(jié)果顯示隨著腎功能的惡化，患者的病死率增加，GFR每降低10 mL/min增加7%的危險(xiǎn)，GFR<60 mL/（min·1.73 m2） 的 CHF 患者病死率幾乎翻倍[22]。GFR較左心室射血分?jǐn)?shù)更具有預(yù)后價(jià)值，GFR<44 mL/（min·1.73 m2）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上升3倍[23]。心腎陽虛組患者較心肺氣虛組GFR下降24.65 mL/（min·1.73 m2），死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

表5 logistic回歸分析賦值說明Tab.5 Logistic regression analysis assignment description

表6 心腎綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果Tab.6 Logistic regression analysis of risk factors for CRS

陽虛水泛組患者UA明顯高于心肺氣虛組（P<0.05）。CHF患者心肌和其他組織缺氧能刺激內(nèi)皮細(xì)胞黃嘌呤脫氫酶和（或）黃嘌呤氧化酶基因表達(dá)增加和黃嘌呤氧化酶活性增加，從而導(dǎo)致血UA水平升高。Stefan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，高血UA水平的CHF患者生存時(shí)間縮短、生存率低，是中、重度心力衰竭患者的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究?jī)H在心力衰竭的危重階段發(fā)現(xiàn)UA顯著升高，提示CHF患者UA升高預(yù)示病情加重。

心力衰竭早期（氣虛）如不及時(shí)干預(yù)，繼續(xù)進(jìn)展為心腎同病階段（陽虛、水泛），勢(shì)必導(dǎo)致心腎功能的進(jìn)一步損害。心臟久病必然及腎，心腎陽氣互資產(chǎn)生障礙從而導(dǎo)致心腎陽虛甚至陽虛水泛的發(fā)生。

3.3 CHF患者發(fā)生顯著腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因素 由logistic回歸方程可見NYHA分級(jí)增加是CHF患者發(fā)生顯著腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者風(fēng)險(xiǎn)為Ⅱ級(jí)患者的6～9倍左右（Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)OR值分別為9.471、6.300）。心力衰竭患者合并腎功能受損，通過激活RAAS系統(tǒng)等途徑，可進(jìn)一步加重疾病進(jìn)展；心功能受損越嚴(yán)重，發(fā)生腎功能損害[GFR<60 mL/（min·1.73 m2）]的危險(xiǎn)越大。雖然GFR<60 mL/（min·1.73 m2）這部分患者基礎(chǔ)病因以高血壓性心臟病居多，但logistic回歸分析中尚未發(fā)現(xiàn)病程、性別、年齡、冠心病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張性心肌病等因素對(duì)CRS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，有待于多中心、大樣本的研究驗(yàn)證。

綜上所述，心腎陽虛證與陽虛水泛證為CHF發(fā)展到后期的嚴(yán)重階段，GFR較其他證型明顯下降，產(chǎn)生CRS的風(fēng)險(xiǎn)加大。NYHA分級(jí)增加是CHF患者發(fā)生顯著腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。