張嘉琪　施琪浩　潘梓豪　魏煌　趙帥　張英杰　余彬彬　金燕仙　章少陽　鐘愛國

摘????? 要：采用基于密度泛函理論（DFT）的方法，在GaussView 5.0.9 軟件中的B3LYP/6-31+G 水平下進(jìn)行優(yōu)化克百威的結(jié)構(gòu)，使克百威的結(jié)構(gòu)達(dá)到最穩(wěn)定且能量最小化的狀態(tài)，并作為其衍生物的母體。采用密度泛函理論的方法，在B3LYP/6-31+G 水平下進(jìn)行優(yōu)化19種克百威衍生物的結(jié)構(gòu)，并通過計(jì)算得到相關(guān)性最高 NBO-N14原子電荷值與pK_a值的線性方程（y=3.771+0.989x），可以選用此條線性方程來預(yù)測克百威衍生物的pK_a。模擬了克百威及其19種克百威衍生物的C原子和H原子的核磁共振光譜圖、前線分子軌道、紅外和拉曼光譜、熒光和磷光等分子光譜，并對其特征峰進(jìn)行一一指認(rèn)和歸屬，這為制藥專業(yè)拓展實(shí)驗(yàn)識別克百威衍生物的光譜以及構(gòu)效關(guān)系提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

關(guān)? 鍵? 詞：制藥專業(yè)實(shí)驗(yàn);密度泛函理論;克百威;pK_a;核磁共振光譜;譜學(xué)分析

中圖分類號：G822.8?????? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A?????? 文章編號： 1671-0460（2020）06-1085-05

Spectroscopic Analysis and Identification of Carbofuran

for Pharmaceutical Professional Expansion Experiments

ZHANG Jia-qi，SHI Qi-hao， PAN Zi-hao，WEI Huang，ZHAO Shuai，

ZHANG Yin-jie，YU Bin-bin，JIN Yan-xian，ZHANG Shao-yang，ZHONG Ai-guo^*

（College of Pharmaceutical， Chemical and Materials Engineering， Taizhou University， Taizhou Zhejiang 318000， China）

Abstract： The density functional theory was used to optimize the structure of carbofuran derivatives at B3LYP/6-31+G level. The linear equation（y=3.771+0.989x） with the highest correlation between the NBO-N14 charge value and the pK_avalue was obtained by calculation. Therefore， this linear equation was used to predict the pK_aof other carbofuran derivatives. This method is of great significance for studying the structure and physicochemical properties of carbofuran， and developing carbofuran's medicine. The density functional theory was also used to predict the nuclear magnetic spectra of C and H atoms of carbofuran and 19 kinds of carbofuran derivatives， and its characteristic peaks were identified and assigned one by one. This paper can provide powerful reference for the study of the spectral prediction and structure activity relationship of other carbofuran derivatives.

Key words： Pharmaceutical engineering experiments;DFT; Carbofuran; pK_a; NMR spectroscopy;Spectral analysis

克百威（Carbofuran， 化學(xué)名稱2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基-N-甲基氨基甲酸酯），目前商品名稱呋喃丹（FND，圖1），他作為一種高效、廣譜的殺蟲、殺線蟲劑，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛用于糧食與蔬菜作物^[1]、水果和經(jīng)濟(jì)林等^[2-3]害蟲的防治與殺滅，致使土壤和水環(huán)境污染嚴(yán)重^[4]，已引起人們的廣泛關(guān)注^[5]。從農(nóng)業(yè)部了解到，克百威即將被禁用，因此為得到更適用于農(nóng)業(yè)且對人體危害低的殺蟲劑而對克百威的衍生物進(jìn)行研究發(fā)展具有重大意義。2014年，歐陽靜怡等分析了鴨肉中克百威和西維因的同步熒光光譜解析及定量分析，他們采用同步熒光法分析了鴨肉中農(nóng)藥的熒光特征，其次利用同步熒光峰值法對鴨肉中農(nóng)藥殘留進(jìn)行定量分析^[6]。呋喃丹能被植物根系吸收，并能輸送到植株各器官，以葉部積累較多，特別是葉緣，在果實(shí)中含量較少，在土壤中半衰期為30～60 d。稻田水面撒藥，殘效期較短，施于土壤中殘效期較長，在棉花和甘蔗田藥效可維持40 d左右。受呋喃中毒致死的小鳥或其他昆蟲，被猛禽類、小型獸類或爬行類動(dòng)物覓食后，可引起二次中毒而致死。呋喃丹是一種氨基甲酸酯類殺蟲劑和殺線蟲劑。1963年由美國創(chuàng)制，1967年推廣。純品為白色結(jié)晶，25 ℃時(shí)水中溶解度為700 μg·g^-1，在中性和酸性條件下較穩(wěn)定，在堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，水解速度隨pH值和溫度的升高而加快。按中國農(nóng)藥毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，呋喃丹高毒農(nóng)藥，不能用在蔬菜和果樹上。 呋喃丹對鳥類危害性最大，一只小鳥只要覓食一粒呋喃丹足以致命。2013年，肖海斌等人用支持向量回歸-同步熒光光譜法預(yù)測鴨肉中克百威殘留，為了滿足鴨肉中克百威殘留分析及快速檢測的要求，基于克百威水解物在巰基乙醇存在的條件下能與鄰苯二甲醛反應(yīng)產(chǎn)生具有強(qiáng)熒光性衍生物的方法，建立了應(yīng)用同步熒光光譜法測定鴨肉中克百威殘留量的預(yù)測模型^[7]。2010年卿湘東等用三維熒光二階校正法快速測定塊莖類蔬菜、土壤和污水中克百威殘留量，利用分子熒光光譜儀操作非常簡單而又靈敏度極高，化學(xué)分析計(jì)量學(xué)方法二階校正算法具有的"二階優(yōu)勢"，將三維熒光（EEM）與化學(xué)計(jì)量學(xué)交替三線性分解（ATLD）算法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了紅薯、土豆、紅蘿卜、土壤和污水5種實(shí)際復(fù)雜體系中克百威殘留量的直接快速定量測定^[8]。本文將采用密度泛函理論的方法，在B3LYP/6-31+G 水平下優(yōu)化克百威的結(jié)構(gòu)，獲得實(shí)驗(yàn)所需的一些基礎(chǔ)相關(guān)數(shù)據(jù)。其次，鑒于先前已有研究采用密度泛函理論取得了很多成果，在B3LYP/6-31+G 水平下優(yōu)化克百威衍生物的結(jié)構(gòu)。本文用密度泛函理論模擬預(yù)測了克百威一元取代核磁光譜圖。本文試圖從波譜學(xué)和分子酸堿性兩個(gè)角度分析其特征，所得結(jié)果可為呋喃丹農(nóng)藥殘留檢測提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)參考。

1? 計(jì)算方法

使用 Chem3D 軟件模塊和 ChemDraw 8.0 軟件模塊，分別構(gòu)建19個(gè)克百威衍生物的模型，并使其結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量最低化;在GaussView 5.0.9 軟件模塊中，先使其能量構(gòu)型優(yōu)化到最低，然后使用 密度泛函理論DFT/ B3LYP 方法，在基組6-31+G 水平下優(yōu)化他們的分子結(jié)構(gòu)，在優(yōu)化19個(gè)相關(guān)分子計(jì)算模擬的關(guān)鍵詞分別：iop（5/33）=1;POP=（NBO， HIRSHEDLF， CHELPG） 的約束條件下，分別計(jì)算19個(gè)克百威衍生物的原子電荷。記錄14-N和28-H的Mulligen電荷、ESP電荷、NBO電荷 和HIR 的原子電荷值;然后用ACD Labs 6.0軟件模塊，分別得到19種克百威衍生物相應(yīng)分子解離常數(shù)（pK_a）預(yù)測值;分別將19種克百威衍生物的Mulligen、ESP、NBO 和HIR 的電荷值與得到的解離常數(shù)（pK_a）用Origin 8.5作圖，得到相應(yīng)的線性回歸方程，比較R²值（相關(guān)系數(shù)）大小，確定R²值最大的為預(yù)測方程。核磁共振光譜法等分子光譜 是鑒定有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的重要手段之一，可以提供豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，他可以通過化合物所顯示的化學(xué)位移來鑒定化合物的結(jié)構(gòu)信息。在此基礎(chǔ)上，借助量子化學(xué)計(jì)算可以提高譜峰歸屬的準(zhǔn)確性。

2? 結(jié)果與討論

2.1 ?克百威及其衍生物的原子電荷與pK_a關(guān)系

由 GaussView 5.0.9 軟件模塊計(jì)算所得的19種克百威的衍生物14-N原子的Mulligen電荷、ESP電荷、NBO電荷 和HIR 的原子電荷值以及由 ACD Labs 6.0 軟件模塊預(yù)測得到的相應(yīng)衍生物電離常數(shù)pK_a，充分顯示了當(dāng)取代基以及取代基位置不同時(shí)，14-N的4種電荷值的變化，同時(shí)衍生物pK_a也隨之變化。這意味著使用這些數(shù)據(jù)，可以得到14-N的某一電荷值與pK_a之間的線性關(guān)系，從而在得知14-N的電荷值的前提下可以預(yù)測其他克百威衍生物的pK_a。

同理由 GaussView 5.0.9 軟件模塊計(jì)算擬合所得的19種克百威的衍生物28-H原子的Mulligen電荷、ESP電荷、NBO電荷 和HIR 的原子電荷值以及由 ACD Labs 6.0 軟件模塊預(yù)測得到的相應(yīng)衍生物電離常數(shù)pK_a，顯示了當(dāng)取代基以及取代基位置不同時(shí)，28-H的4種電荷值的變化。在此為了直觀的表現(xiàn)出原子電荷值變化與電離常數(shù)pK_a值之間的線性函數(shù)關(guān)系，分別用14-N的Mulligen電荷、ESP電荷、NBO電荷 和HIR 的原子電荷值與電離常數(shù)pK_a值進(jìn)行詳細(xì)作圖分析。由于28-H的ESP和HIR的電荷值都為零，因此用28-H的Mulligen和HIR 的電荷值與pK_a值進(jìn)行作圖分析。14-N的 Mulligen 電荷與pK_a的關(guān)系如圖2所示。

由圖2可知，相關(guān)系數(shù)R²較大（R²=0.964）;14-N的 ESP 電荷與pK_a的相關(guān)系數(shù)R²較小 （R²=0.944 6）;14-N的 NBO 電荷與 pK_a的相關(guān)系數(shù)R²（R²=0.976）;14-N的HIR電荷與 pK_a的相關(guān)系數(shù)R²（R²=0.972）;28-H的 Mulligen 電荷與pK_a的相關(guān)系數(shù)R²（R²=0.959）;28-H的NBO電荷與pK_a的相關(guān)系數(shù)R²較小（R²=0.948）。根據(jù)這6幅線性圖我們可以發(fā)現(xiàn)，NBO-N14電荷值與pK_a值的線性方程的R²值最大，即相關(guān)性最好。因此可選用NBO-N14對pK_a方程來預(yù)測其他克百威衍生物的pK_a。

2.2? FND分子及其衍生物前線軌道分析

綠色和紅色表示軌道波函數(shù)的相位，綠色為負(fù)，紅色為正。前線分子軌道的關(guān)鍵性質(zhì)就是看波函數(shù)的相位：對于一個(gè)原子軌道的相位可以看出原子參與組成分子時(shí)的基函數(shù)類型。對于一個(gè)分子軌道的相位可以看出原子之間是成鍵還是反鍵。對于一個(gè)分子的HOMO和另一分子的LUMO，比較二者相位的對稱性是否相符、是否正交，是前線分子軌道的核心。右邊是原子的P型軌道同相位結(jié)合，具有π性質(zhì)的成鍵。中間上、下，應(yīng)是兩個(gè)孤對電子，他們都與右邊的π性質(zhì)的成鍵相位相反，表明他們之間是排斥的。左邊是相位相反的鄰接，表明他們之間是排斥的。他與中間上、下孤對電子相位相反，他們之間也是排斥的。這些成鍵與排斥，正是該軌道性質(zhì)的根源。FND分子及其常見5種單取代基衍生物的前線軌道圖列于表1。其前線軌道能級差?E隨著取代基順序增大：-H、-CH₃、-C₂H₅、-NH₃、-OH、- NO₂。

2.3 ?克百威的核磁共振光譜

在密度泛函理論和密度泛函活性理論方法DFT/B3LYP/6-31+G//DFT/B3LYP/6-311+G 水平優(yōu)化其分子結(jié)構(gòu)下，然后采用模擬核磁共振NMR方法分別計(jì)算得到克百威分子的C原子核磁光譜圖（圖3）、H原子核磁光譜圖。圖3 中 -12.00和 -10.47處的峰為克百威母體片段上的兩個(gè)甲基碳;3.64處的峰為 -14N-16C- 片段上的甲基碳;4.43處的峰為克百威母體上的亞甲基碳;39.58處的峰為五元環(huán)上連接兩個(gè)甲基的碳;75.18、80.00、83.23和86.23處的峰均為克百威母體上的碳;98.89處的峰為 -7O-11C=O- 片段上的碳;99.56處的峰為 -7O-3C- 片段上的碳;105.42處的峰為 -1C-4O- 片段上的碳。其中圖 3中 -0.27、-0.09、0.15、0.30、0.51和0.57處的峰為克百威母體片段上的兩個(gè)甲基氫;1.14和1.63處的峰均為克百威母體上的亞甲基氫;1.36、2.21和2.26處的峰為 -14N-16C- 片段上的甲基氫;4.00處的峰為14號N上的氫;6.26、6.46和6.67處的峰均為苯環(huán)上的氫。在DFT/B3LYP/6-31+G 水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)下，采用NMR方法分別計(jì)算得到-CH₃取代的克百威衍生物的C核磁光譜圖、H核磁光譜圖。其中-11.95、-11.56和 -10.47處的峰為克百威母體片段上的三個(gè)甲基碳;3.57處的峰為 -14N-16C- 片段上的甲基碳;3.67處的峰為克百威母體上的亞甲基碳;39.511處的峰為五元環(huán)上連接兩個(gè)甲基的碳;75.45、83.16和84.94處的峰均為克百威苯環(huán)上的碳;86.07處的峰為 -6C-17CH₃片段上的碳;98.85處的峰為 -7O-3C- 片段上的碳;98.93處的峰為 -7O-11C=O- 片段上的碳;105.55處的峰為 -1C-4O- 片段上的碳。其中 -0.25、-0.11、0.15、0.30、0.50、0.58、0.83、0.90和0.08處的峰為克百威母體片段上的三個(gè)甲基氫;1.09和1.56處的峰均為克百威母體上的亞甲基氫;1.35、2.19和2.27處的峰為 -14N-16C- 片段上的甲基氫;3.99處的峰為14號N上的氫;6.44處的2個(gè)峰均為克百威苯環(huán)上的氫（圖?。?/p>

2.4 ?紅外-拉曼吸收光譜

在有機(jī)物分子中，組成化學(xué)鍵或官能團(tuán)的原子處于不斷振動(dòng)的狀態(tài)，其振動(dòng)頻率與紅外光的振動(dòng)頻率相當(dāng)。所以，用紅外光照射有機(jī)物分子時(shí)，分子中的化學(xué)鍵或官能團(tuán)可發(fā)生振動(dòng)吸收，不同的化學(xué)鍵或官能團(tuán)吸收頻率不同，在紅外光譜上將處于不同位置，從而可獲得分子中含有何種化學(xué)鍵或官能團(tuán)的信息。20世紀(jì)60年代，隨著Norris等所做的大量工作，提出物質(zhì)的含量與近紅外區(qū)內(nèi)多個(gè)不同的波長點(diǎn)吸收峰呈線性關(guān)系的理論，并利用近紅外漫反射技術(shù)測定了農(nóng)產(chǎn)品中的水分、蛋白、脂肪等成分，才使得近紅外光譜技術(shù)一度在農(nóng)副產(chǎn)品分析中得到廣泛應(yīng)用。60年代中后期，隨著各種新的分析技術(shù)的出現(xiàn)，加之經(jīng)典近紅外光譜分析技術(shù)暴露出的靈敏度低、抗干擾性差的弱點(diǎn)，使人們淡漠了該技術(shù)在分析測試中的應(yīng)用，此后，近紅外光譜再次進(jìn)入了一個(gè)沉默的時(shí)期。在本中通過 Gauss View 5.0.9 實(shí)現(xiàn)建模并算，得到FND紅外吸收譜圖（圖4）和拉曼吸收光譜圖，頻率則通過利用 Frequency 計(jì)算得到，最后用 Origin 8.5 進(jìn)行譜圖處理。拉曼光譜是印度物理學(xué)家 Raman 于 1928 年發(fā)現(xiàn)的，上述給我們通過拉曼光譜來實(shí)現(xiàn)對FND分子主要官能團(tuán)與結(jié)構(gòu)特征的探究提供依據(jù)。FND的紅外光譜圖的吸收峰如下：在776 cm^-1處的吸收峰是苯環(huán)上的一取代特征峰;在1 352 cm^-1處的吸收峰可以歸屬為 R—SO₂—OH 的基團(tuán)反對稱伸縮振動(dòng);在1 504 cm^-1處的吸收峰可以歸屬為 C—C 的伸縮振動(dòng)所為;在3 960 cm^-1處的吸收峰可以歸屬為 C=O 的伸縮振動(dòng)所致。在譜圖中還存著某些吸收頻率較小基團(tuán)的吸收峰。FND的拉曼光譜圖的吸收峰如下：在1 024 cm^-1處的吸收峰為單取代苯 C—H 的變形振動(dòng);在3 360 cm^-1處的吸收峰為 C—H 對稱伸縮振動(dòng);在 3 960 cm^-1處的吸收峰為 O—H 的對稱伸縮振動(dòng)。比較圖譜與實(shí)驗(yàn)數(shù)值會發(fā)現(xiàn)波峰值和實(shí)驗(yàn)數(shù)值之間有所差異，這是因?yàn)樵谕ㄟ^ GaussView 5.0.9 實(shí)現(xiàn)建模，結(jié)構(gòu)優(yōu)化時(shí)與實(shí)際存在一定誤差，但這對基本官能團(tuán)的判斷，幾乎不會受到影響。拉曼光譜圖的吸收峰如下：在????? 1 584 cm^-1處的吸收峰為 OH 的對稱伸縮振動(dòng);在3 360 cm^-1處的吸收峰為 C—H 對稱伸縮振動(dòng);在 3 960 cm^-1處的吸收峰為 C—H 的對稱伸縮振動(dòng)。比較圖譜波峰與實(shí)驗(yàn)數(shù)值，會發(fā)現(xiàn)兩者之間有所差異，這是因?yàn)樵谕ㄟ^軟件實(shí)現(xiàn)建模優(yōu)化時(shí)存在一定誤差，但這對基本官能團(tuán)判斷不會受到影響。

2.5? 熒光和磷光發(fā)射光譜

人們對分子的磷光和熒光輻射探索由來已久。他們可以看做是分子從其激發(fā)狀態(tài)垂直躍遷，自發(fā)輻射產(chǎn)生的分子發(fā)射光譜。分子熒光是分子單重激發(fā)態(tài)所發(fā)的光，而分子磷光則是三重激發(fā)態(tài)所發(fā)的光。目前人們通常認(rèn)為，垂直自發(fā)輻射強(qiáng)度都有一個(gè)衰減過程，衰減過程最初的一段時(shí)間內(nèi)的輻射稱之為熒光光譜，后面的激發(fā)態(tài)衰減過程稱之為磷光光譜;熒光是由激發(fā)單重態(tài)最低振動(dòng)能層至基態(tài)各振動(dòng)能層間躍遷產(chǎn)生的;而分子磷光則是由分子激發(fā)最低振動(dòng)能的三重態(tài)降低至各振動(dòng)能層間基態(tài)躍遷產(chǎn)生的輻射。通過高斯 09 軟件模塊，OPT/TD DFT方法，實(shí)現(xiàn)了 FND 建模和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，熒光和磷光發(fā)射光譜圖頻率則通過 Energy 方法計(jì)算得到，再借助 Origin 8.5 作圖分析如圖5所示。顯示了FND 在 248.2 nm 處有最大熒光發(fā)射波長，且產(chǎn)生在近紫外區(qū)范圍內(nèi)。而其磷光發(fā)射在 302.4 nm 處（省去），有較長發(fā)射波長原因是發(fā)生分子內(nèi)發(fā)生電子 n→π* 躍遷。這些模擬圖譜與使用相近。熒光，又作“螢光”，是指一種光致發(fā)光的冷發(fā)光現(xiàn)象。當(dāng)某種常溫物質(zhì)經(jīng)某種波長的入射光（通常是紫外線或X射線）照射，吸收光能后進(jìn)入激發(fā)態(tài)，并且立即退激發(fā)并發(fā)出比入射光的波長長的出射光（通常波長在可見光波段）;很多熒光物質(zhì)一旦停止入射光，發(fā)光現(xiàn)象也隨之立即消失。具有這種性質(zhì)的出射光就被稱之為熒光。另外有一些物質(zhì)在入射光撤去后仍能較長時(shí)間發(fā)光，這種現(xiàn)象稱為余輝。在日常生活中，人們通常廣義地把各種微弱的光亮都稱為熒光，而不去仔細(xì)追究和區(qū)分其發(fā)光原理。熒光是物質(zhì)吸收光照或者其他電磁輻射后發(fā)出的光。大多數(shù)情況下，發(fā)光波長比吸收波長較長，能量更低。但是，當(dāng)吸收強(qiáng)度較大時(shí)，可能發(fā)生雙光子吸收現(xiàn)象，導(dǎo)致輻射波長短于吸收波長的情況發(fā)生。當(dāng)輻射波長與吸收波長相等時(shí)，即是共振熒光。常見的例子是物質(zhì)吸收紫外光，發(fā)出可見波段熒光，生活中的熒光燈就是這個(gè)原理，涂覆在燈管的熒光粉吸收燈管中汞蒸氣發(fā)射的紫外光，而后由熒光粉發(fā)出可見光，實(shí)現(xiàn)人眼可見。

3? 結(jié) 論

通過高斯軟件系統(tǒng)構(gòu)建了FND和他的19 種衍生物模型，優(yōu)化篩選之后得出以下結(jié)論：

1）采用密度泛函理論的方法，B3LYP/ 6-31+G 水平下優(yōu)化克百威衍生物的結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算得到相關(guān)性最高的關(guān)于預(yù)測pK_a的線性方程，其中NBO-N14電荷值與pK_a值的線性方程的R²值最大（R²=0.976），即相關(guān)性最好，從而起到預(yù)測克百威其他衍生物的pK_a的作用。

2）采用 NMR方法分別計(jì)算得到19種克百威衍生物的核磁共振圖，用 Origin 8.5 制作C譜圖和H譜圖，并對譜圖中的特征峰進(jìn)行指認(rèn)和歸屬，這為拓展至研究其他的克百威衍生物的光譜預(yù)測以及構(gòu)效關(guān)系提供了有力的借鑒。

3）通過紅外光譜（IR）、拉曼光譜 （Raman）、前線軌道、核磁共振譜圖（¹H-NMR，¹³C-NMR）和熒光和磷光發(fā)射，對FND及部分衍生物進(jìn)行模擬預(yù)測和描述，并指認(rèn)了譜圖中的特征峰，這對制藥專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)FND衍生物檢測提供基礎(chǔ)性參考數(shù)據(jù)。

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