何艷梅　施文強(qiáng)　蔡勝勝　梅蘅　曹俊

摘????? 要：探討了生物可降解納米藥物載體負(fù)載光敏劑的光動(dòng)抗癌療效。以左旋乳酸為單體，1，6-己二醇為引發(fā)劑，采用開環(huán)聚合方法合成左旋聚乳酸，再將帶正電荷的三苯基膦通過酯化反應(yīng)鍵合到聚乳酸末端，核磁氫譜結(jié)果表明成功地合成了三苯基膦改性的聚乳酸。該聚合物在水中可自組裝形成表面帶正電荷的納米粒子（TppT），光敏劑二氫卟吩e6（Ce6）可通過π-π共軛、疏水等作用負(fù)載于TppT中形成表面為負(fù)電的納米粒子（TppT@Ce6）。動(dòng)態(tài)光散射和透射電鏡結(jié)果表明，TppT@Ce6具有球形結(jié)構(gòu)，且負(fù)載Ce6后粒徑增加、電位降低。TppT@Ce6在10%的血清中的粒徑和分布變化較小，具有良好的穩(wěn)定性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TppT@Ce6在無激光照射時(shí)細(xì)胞生長率大于80%;激光照射后，表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。以上結(jié)果表明，本研究所構(gòu)建的生物可降解納米藥物載體可實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤效果。

關(guān)? 鍵? 詞：π-π共軛;聚乳酸;光敏劑;光動(dòng)力治療;納米藥物載體

中圖分類號(hào)：TQ 317?????? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A?????? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）07-1351-05

Application of Biodegradable Nano-drug Carriers Loaded With

Photosensitizers in the Photodynamic Therapy of Tumors

HE Yan-mei， SHI Wen-piang， CAI Sheng-sheng， MEI Heng， CAO Jun

（Biomaterials Engineering Research Center， Sichuan University， Chengdu Sichuan 610065， China）

Abstract： The photodynamic anti-cancer efficacy of biodegradable nanoparticles drug carrier loaded with photosensitizer was explored. With sinistral lactic acid as monomer， 1，6-diol as initiator， levorotatory polylactic acid was compounded by ring opening polymerization method， then positively charged triphenylphosphine was bonded at the terminal of polylactic acid through esterification reaction.Hydrogen nuclear magnetic spectra results showed that the triphenylphosphine modified polylactic acid was successfully synthesized. The polymer could be self-assembled in water to form positively charged nanoparticles（TppT）， and the photosensitizer chlorin e6（Ce6） could be loaded into the TppT by π-π conjugation and hydrophobicity to form negatively charged nanoparticles（TppT@ce6）.The results of dynamic light scattering and transmission electron microscopy showed that TppT@ce6 had spherical structure， the particle size increased and the potential decreased after the load of Ce6. The particle size and distribution of TppT@ce6 in 10% serum had little change and good stability. The survival rate of TppT@ce6 without laser irradiation was more than 80%. After laser irradiation， cells showed strong cytotoxicity. The above results indicated that the biodegradable nano-drug carrier constructed in this study achieved effective anti-tumor effect.

Key words： π-π conjugation; Polylaticacid; Photosensitizer; Photodynamic therapy; Nano-drug carriers

癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一，《2018 年全球癌癥報(bào)告》預(yù)計(jì)全球癌癥新發(fā)病例近2 000 萬，而死亡病例高達(dá)1 200 萬，中國癌癥發(fā)病率和死亡率高居榜首^[1]。手術(shù)切除、化療、放療和光動(dòng)力治療等是腫瘤治療最常用的手段。光動(dòng)力治療（PDT）因其療效確切、創(chuàng)傷小、毒性小等優(yōu)勢已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療^[2-4]。然而，常用的光敏劑，如卟啉（PpIX），二氫卟吩（Ce6）等，因其水溶性差、半衰期短、靶向性低等缺點(diǎn)導(dǎo)致治療效果不理想^[5-8]。納米藥物載體因其獨(dú)特的納米級(jí)尺寸，可通過實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR）將光敏劑靶向遞送到腫瘤部位富集，提高其在腫瘤部位的質(zhì)量濃度，進(jìn)而增強(qiáng)光動(dòng)力治療效果^[9-11]。此外，納米藥物載體可通過疏水或π-π共軛等作用將疏水光敏劑包裹于載體內(nèi)，進(jìn)而提高其水溶性^[12-14]。生物可降解聚合物，如聚乳酸、聚己內(nèi)酯等因其良好的生物相容性和生物降解性被廣泛用于構(gòu)建納米藥物載體^[15-17]。三苯基膦（TPP）作為常用的線粒體靶向分子，通常被引入到納米藥物載體中用于藥物的靶向遞送。此外，研究報(bào)道，由于TPP具有相對(duì)親水的特性，將其引入到生物可降解高分子中，如聚己內(nèi)酯（PCL），可形成相對(duì)兩親性聚合物^[18]，在水中自組裝形成納米粒子。除靶向功能外，TPP分子富含的π-π共軛基團(tuán)，使其可望通過多重作用力，如π-π共軛、疏水等，負(fù)載疏水性光敏劑分子從而構(gòu)建納米藥物載體。

本研究通過將帶正電荷的三苯基膦鍵合到生物可降解的聚乳酸末端，形成具有相對(duì)親疏水性能的聚合物（Tpp-PLLA-HI-PLLA-Tpp）。該生物可降解聚合物可在水中自組裝形成表面帶正電荷的納米粒子，同時(shí)可通過π-π共軛、疏水等作用力將二氫卟吩負(fù)載到納米粒子中，形成負(fù)載Ce6的生物可降解納米粒子（TppT@Ce6）。系統(tǒng)研究了TppT@Ce6在水中的自組裝行為、熒光性能、穩(wěn)定性及光動(dòng)力治療效果。

1 ?實(shí)驗(yàn)

1.1? 材料

左旋乳酸（LLA，希恩思），4-羧丁基三苯基鏻（Mw= 443 Da， Sigma-Aldrich），二氫卟吩e6（Ce6，希恩思），三氟乙酸酐（99%， Adamas），辛酸亞錫（99.5%， Sigma-Aldrich）， 1，6己二醇（HI，Aladdin），1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDC，希恩思）， 4- 二甲氨基吡啶（DMAP， Sigma- Aldrich），N-羥基磺基琥珀酰亞胺（Sulfo-NHS，希恩思）;甲苯，二甲亞砜，乙醚和二氯甲烷均購于成都科龍?jiān)噭┕?3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽（MTT，Sigma- Aldrich）;1640培養(yǎng)基，青霉素-鏈霉素（雙抗100X）和胰酶都購買于美國洛根公司;胎牛血清購買于gibco公司;小鼠乳腺癌細(xì)胞（4T1）購買于中國科學(xué)院細(xì)胞庫。

1.2 ?三苯基膦改性的聚乳酸的合成及表征

準(zhǔn)確稱取左旋乳酸（LLA，3.23 mg，21.9 mmol）和1，6 己二醇（1.77 g，10 mol）加入聚合管中，真空干燥4 h，快速加入0.1%底物質(zhì)量的辛酸亞錫甲苯溶液。待真空除掉甲苯后，將封管后的反應(yīng)瓶置于125 ℃油浴中攪拌反應(yīng) 48 h。反應(yīng)結(jié)束后，聚合管冷卻到室溫，加入10 mL二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀得到白色固體物質(zhì)，真空干燥24 h至恒重，得到左旋聚乳酸（PLLA）。

將4-羧丁基三苯基鏻（147.7 mg，0.33 mmol），EDC（63.9 mg，0.33 mmol），DMAP （40.7 mg

0.33 mmol）和 TEA（0.2 mL，0.002 mmol）溶于二氯甲烷中，真空充/放氮?dú)?次，室溫條件下攪拌反應(yīng)3 h，得到羧基活化后的三苯基膦。將PLLA

（2 000 mg，2 mmol）溶于5 mL的二氯甲烷，并緩慢加入羧基活化后的三苯基膦反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)48 h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過透處理得到Tpp-PLLA- HI-PLLA- Tpp。通過核磁共振氫譜（Bruker，AV-40）表征聚合物的結(jié)構(gòu)，以CDCl₃為溶劑、四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)，測試頻率為 400 MHz。

1.3? 空白納米粒子及負(fù)載光敏劑納米粒子的制備

將750 μg的Tpp-PLLA-HI- PLLA- Tpp溶于200 μL的四氫呋喃中，超聲40 min混和均勻，將其緩慢滴加到2 mL去離子水中，待溶劑揮發(fā)完后，靜置取上清夜得到空白納米粒子（TppT）。

將Tpp-PLLA-HI- PLLA- Tpp（750 μg）和Ce6 （75 μg）溶解于200 μL的四氫呋喃中，超聲40 min混和均勻。將其緩慢滴加到2 mL去離子水中，攪拌至其溶劑完全揮發(fā)完后，靜置取上清夜得到負(fù)載光敏劑的納米粒子（TppT@Ce6）。

1.4? TppT@Ce6形貌測試

將TppT@Ce6均勻滴加在場發(fā)射透射電子顯微鏡（FEI，Tecnai G2 F20 S-TWIN）專用銅片上，等待水溶劑完全揮發(fā)后，用2%的磷鎢酸溶液進(jìn)行染色3 min，再用濾紙除去多余磷鎢酸，再靜置一段時(shí)間后用于觀察形貌。

1.5? 粒徑、電位及TppT@Ce6的熒光測試

TppT及TppT@Ce6的粒徑及電位通過 Nano ZS型動(dòng)態(tài)光散射儀（英國馬爾文儀器公司）進(jìn)行測試，測試溫度為 25 ℃，分散介質(zhì)為水，折射系數(shù) 1.33，波長為 633 nm，散射角度為90°。

將Ce6 （5 mg）溶解于5 mL的V （DMSO）∶V（H₂O）=9∶1的混合溶液。稀釋該溶液至質(zhì)量濃度為 0.6、0.5、0.25、0.125、0.01 μg·mL^-1。通過熒光分光光度計(jì)（型號(hào)：F-7000， Japanese Hitachi）測試其不同Ce6質(zhì)量濃度下的熒光發(fā)射光譜，其中激發(fā)波長為400 nm。同樣，將TppT@Ce6 溶解于DMSO 中，測試在波長400 nm的激發(fā)下的熒光發(fā)射光譜。

1.6? TppT@Ce6的穩(wěn)定性測試

將TppT@Ce6和TppT于室溫放置0、4、8、12 h后，采用Nano ZS型動(dòng)態(tài)光散射儀測試其粒徑及分散系數(shù)。將TppT@Ce6和TppT分別與10%的胎牛血清共培養(yǎng)0 、4、8 h后測試其粒徑。

1.7? TppT@Ce6的光動(dòng)療效

選取小鼠乳腺癌細(xì)胞（4T1）為細(xì)胞株，加入10 %胎牛血清以及 1 %雙抗（100 U·mL^-1 青霉素和 100 U·mL^-1鏈霉素）的 RPMI 1640 培養(yǎng)基于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)。隨后利用胰酶消化制得 4T1 單細(xì)胞懸液體，用 1640 培養(yǎng)基稀釋后，吹打均勻，取 100 μL含4T1細(xì)胞的培養(yǎng)基置于 96 孔板中， 37 ℃體積分?jǐn)?shù)為5% CO₂的培養(yǎng)箱培養(yǎng)24 h后，去除培養(yǎng)基，分別加入100 μL不同質(zhì)量濃度的含培養(yǎng)基的TppT@Ce6和TppT（以TppT為標(biāo)準(zhǔn)，Ce6質(zhì)量濃度依照TppT換算），每個(gè)質(zhì)量濃度均設(shè)置3個(gè)平行樣?？瞻讓?duì)照組為單純的培養(yǎng)基培養(yǎng)。待培養(yǎng)12 h后，激光照射3 min再繼續(xù)培養(yǎng)12 h。隨后去掉納米粒子，加入100 μL PBS洗滌兩次，再加入含有10 μL的5 mg·mL^-1噻唑藍(lán)（MTT）的無血清培養(yǎng)基，放入培養(yǎng)箱中孵育4 h。培養(yǎng)結(jié)束后，吸除MTT溶液，加入100 μL DMSO，37 ℃恒溫?fù)u床震蕩20 min。采用酶標(biāo)儀（型號(hào)）測定在波長490 nm處的吸光值，通過下面的公式計(jì)算出細(xì)胞存活率。無激光照射組，除無激光照射3 min外，其他操作步驟相同。

式中：R— 細(xì)胞存活率，%;

A_x— 實(shí)驗(yàn)組的吸光度值;

A_b— 對(duì)照組的吸光度值;

A_c— 空白組的吸光度值。

2? 結(jié)果與討論

2.1? Tpp-PLLA-HI-PLLA-Tpp結(jié)構(gòu)表征

Tpp-PLLA-HI-PLLA-Tpp的合成路線和核磁氫譜圖如圖1所示。當(dāng)通過酯化反應(yīng)將Tpp鍵合到PLLA 末端時(shí)，三苯基膦與羰基相鄰的質(zhì)子特征峰出現(xiàn)在δ=（1.83～1.89）×10^-6，δ=（1.96～2.07）×10^-6，δ=（2.29～2.39）×10^-6;PLLA主鏈上次甲基特征峰出現(xiàn)在δ=（5.07～5.29）×10^-6和δ=（5.07～5.29）×10^-6。δ=（1.25～1.65）×10^-6為PLLA鏈段甲基的質(zhì)子峰。δ=（7.50～7.80）×10^-6為三苯基膦上苯環(huán)對(duì)應(yīng)的質(zhì)子振動(dòng)峰。δ=（1.25～1.41）×10^-6，δ=（1.49～1.51）×10^-6和δ=（4.1～4.2）×10^-6是1，6-己二醇上的質(zhì)子峰。以上核磁結(jié)果表明，成功地合成了目標(biāo)聚合物（Tpp-PLLA-HI-PLLA- Tpp）。

2.2? TppT@Ce6的粒徑、電位及形貌表征

如圖2（A）所示，帶正電的三苯基膦改性聚乳酸（Tpp-PLLA-HI-PLLA-Tpp）與光敏劑分子Ce6可在水中通過疏水、π-π共軛等作用力自組裝形成負(fù)載光敏劑的納米粒子（TppT@Ce6）。圖2（B）結(jié)果顯示Tpp-PLLA-HI-PLLA-Tpp可利用親疏水性自組裝成粒徑為137 nm、電位為26 mV納米粒子，說明Tpp作為相對(duì)親水的鏈段覆蓋于PLLA為內(nèi)核的納米粒子表面。當(dāng)負(fù)載了Ce6后，其粒徑增加到193 nm、電位降低到-8 mV。粒徑的增加主要?dú)w因于疏水光敏劑Ce6的引入導(dǎo)致聚合物親水性比例發(fā)生變化，當(dāng)再次自組裝時(shí)，疏水內(nèi)核增大，需以較大的粒徑狀態(tài)才可到達(dá)穩(wěn)定。此外，電位的降低證明Ce6可負(fù)載到納米粒子中。透射電鏡的結(jié)果如圖2（D）所示，納米粒子呈圓球形，尺寸大小分布均勻，粒徑約為200 nm左右，與用DLS所檢測到的粒徑相吻合。以上結(jié)果說明疏水光敏劑Ce6成功地負(fù)載到TppT納米粒子中。

2.3? TppT@Ce6熒光光譜

如圖3所示，在400 nm的激發(fā)下，游離的Ce6在670 nm附近出現(xiàn)了最大發(fā)射峰，且隨著質(zhì)量濃度的增加而增加。將Ce6負(fù)載于TppT中，熒光光譜結(jié)果顯示在670 nm附近出現(xiàn)相同的發(fā)射峰，說明Ce6成功包裹于TppT中且具有與游離Ce6同樣的熒光效應(yīng)。以上結(jié)果表明負(fù)載到納米粒子中的Ce6到達(dá)腫瘤部位后，未改變的熒光特性，可展現(xiàn)光動(dòng)力治療效果。

2.4? TppT@Ce6的穩(wěn)定性

納米藥物載體系統(tǒng)因其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易在血液循環(huán)中泄露藥物，進(jìn)而導(dǎo)致到達(dá)腫瘤部位的藥物質(zhì)量濃度降低，影響其抗腫瘤效果，同時(shí)對(duì)正常組織產(chǎn)生一定的毒性。因此，本研究考察了存放時(shí)間及血清對(duì)TppT@Ce6穩(wěn)定性的影響。如圖4（A）、 圖4（B）所示，TppT@Ce6儲(chǔ)存不同的時(shí)間粒徑和分散系數(shù)均變化較小，在0、4、8、12 h時(shí)的粒徑均為190 nm左右，分散系數(shù)0.1左右。

與血清培養(yǎng)后，如圖4（C）、圖4（D）所示，TppT的粒徑在與血清培養(yǎng)4 h后達(dá)到1 600 nm，主要是由于帶正電荷的TppT易與血清中的蛋白相互作用發(fā)生聚集，進(jìn)而影響納米粒子的穩(wěn)定性^[19]。

當(dāng)負(fù)載Ce6后，TppT@Ce6的粒徑略有增加，說明表面帶負(fù)電荷的納米粒子可阻止血清中的蛋白吸附，進(jìn)而保持納米結(jié)構(gòu)的完整性^[20]。以上結(jié)果表明，將Ce6負(fù)載到納米粒子中具有更好的穩(wěn)定性。

2.5? TppT@Ce6的光動(dòng)治療效果

通過MTT法考察TppT和 TppT@Ce6的細(xì)胞相容性及光動(dòng)力治療效果。將不同質(zhì)量濃度的TppT和TppT@Ce6與4T1共培養(yǎng)24 h，結(jié)果如圖5（A）（C）所示。無激光照射時(shí)，TppT和 TppT@Ce6在質(zhì)量濃度低于4.36 μg·mL^-1時(shí)，細(xì)胞存活率都高達(dá)80%。當(dāng)質(zhì)量濃度增加到8.72 μg·mL^-1時(shí)，TppT@Ce6的細(xì)胞存活率比TppT要高，說明表面帶帶正電荷的TppT具有一定的細(xì)胞毒性，而通過包裹Ce6后形成的表面負(fù)電荷納米粒子，表現(xiàn)出更好的細(xì)胞相容性。

當(dāng)施加激光照射時(shí)，TppT在低質(zhì)量濃度的細(xì)胞存活率和未光照時(shí)基本一致，均高于80%，說明激光照射對(duì)細(xì)胞的活性無影響。對(duì)于TppT@Ce6組，激光照射后，表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，當(dāng)質(zhì)量濃度為0.32 μg·mL^-1，細(xì)胞的存活率低于50%，說明具有納米結(jié)構(gòu)的TppT@Ce6可以進(jìn)入細(xì)胞，并在光照的條件下Ce6產(chǎn)生活性氧，抑制細(xì)胞的生長，進(jìn)而表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。

3? 結(jié) 論

本文通過開環(huán)聚合和酯化反應(yīng)成功地合成了三苯基膦改性的聚乳酸。合成的生物可降解聚合物可自組裝形成帶正電荷的納米粒子，對(duì)疏水光敏劑Ce6具有良好的負(fù)載能力且不影響Ce6的光學(xué)性能。 負(fù)載Ce6后的納米粒子表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性及高效的光動(dòng)力治療效果。因此，本研究所構(gòu)建的納米藥物載體系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)對(duì)疏水藥物的高效負(fù)載且表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果。

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收稿日期： 2020-04-02

作者簡介：何艷梅（1994-），女，新疆自治區(qū)庫爾勒市人，碩士研究生，研究方向：多功能納米給藥系統(tǒng)。E-mail：heyanmeiedu@163.com。

通訊作者：曹?。?986-），女，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：多功能藥物載體。E-mail：caojun@scu.edu.cn。