鄒芳　張志華　王布

摘????? 要：以對(duì)乙酰氨基酚為主藥，稀釋劑淀粉、稀釋劑糊精、崩解劑羥丙甲纖維素等為輔料，通過(guò)濕法制粒壓片法制備對(duì)乙酰氨基酚片劑。以外觀、硬度、脆碎度、片重差異和崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，篩選出最優(yōu)處方輔料種類(lèi)，并通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)篩選出對(duì)乙酰氨基酚片最優(yōu)處方工藝。通過(guò)研究最佳處方工藝所制備的片劑在室溫下放置的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)片劑的質(zhì)量是否達(dá)到片劑標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明：對(duì)乙酰氨基酚片最優(yōu)處方輔料種類(lèi)為淀粉漿作為黏合劑、羥丙甲纖維素作為崩解劑、硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。最佳的制備工藝為：對(duì)乙酰氨基酚3 g、羥丙甲纖維素2 g、硬脂酸鎂0.75 g、淀粉漿的濃度10% 。該片劑在 37 ℃保存 3個(gè)月后無(wú)異常變化，表明該片劑質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝可靠。

關(guān)? 鍵? 詞：對(duì)乙酰氨基酚;片劑;正交實(shí)驗(yàn);處方優(yōu)化

中圖分類(lèi)號(hào)：R944.4?????????? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A?????? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）07-1305-04

Preparation of Paracetamol Tablets and In Vitro Evaluation

ZOU FANG， ZHANG Zhing-hua， WANG BU

（The First Affiliated Hospital of Hebei North University， Zhangjiakou Hebei 075000， China）

Abstract： Paracetamol tablets were prepared by wet granulation and compression method with paracetamol as the main drug， starch， dextrin，hydroxypropylmethylcellulose as auxiliary materials.Taking appearance， hardness， brittleness， tablet weight difference and disintegration time limit as inspection indexes， the optimal prescription of paracetamol tablet was selected.Whether the quality of the tablets can meet the standard was evaluated by the stability experiment of the tablets prepared by the best prescription technology at room temperature. The results showed that the optimal formulation of paracetamol tablets was as follows： binder starch paste， disintegrator hydroxypropylmethyl- cellulose， lubricant magnesium stearate.The best preparation process was as follows： paracetamol 3 g， hydroxyl- propylmethylcellulose 2 g， magnesium stearate 0.75 g， and the concentration of starch slurry 10%. The results showed that the quality of the tablet was stable and the preparation process was reliable.

Key words： Paracetamol; Paracetamol; Orthogonal experiment; Prescription optimization

對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），又名撲熱息痛，屬于非甾體抗炎藥中的一種，它的藥理作用與阿司匹林類(lèi)似^[1-2]，在臨床中應(yīng)用廣泛。對(duì)乙酰氨基酚能夠通過(guò)抑制環(huán)氧酶的活性從而抑制前列腺素的生成，起到解熱鎮(zhèn)痛作用^[3-5]。研究表明，對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬兩藥物合用對(duì)小兒呼吸系統(tǒng)感染性發(fā)熱具有良好的治療效果，能夠緩解患者的臨床病癥^[6-7]。此外，對(duì)乙酰氨基酚具有中樞抗氧化應(yīng)激損傷和抑制炎癥反應(yīng)的作用，而神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷在許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，研究表明，對(duì)乙酰氨基酚能夠降低細(xì)胞內(nèi)氧化水平、穩(wěn)定線粒體功能、通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路而抑制細(xì)胞凋亡，起到中樞神經(jīng)保護(hù)作用^[8-10]。

片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀或異形片狀的固體制劑^[11-12]。李遠(yuǎn)文等^[13]采用薄膜包衣技術(shù)制備復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚薄膜衣片，并對(duì)其外觀、崩解時(shí)限、含量、抗熱性、抗?jié)裥院涂鼓バ缘戎笜?biāo)進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方薄膜衣片沒(méi)有明顯變化，外觀逐漸由白色變成微紅、暗紅色;抗?jié)裥院涂篃嵝粤己茫鼓バ詢(xún)?yōu)于素片。對(duì)乙酰氨基酚片具有劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小，便于服用等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛使用。本實(shí)驗(yàn)以對(duì)乙酰氨基酚為主藥，淀粉、糊精、羥丙甲纖維素等為輔料，通過(guò)濕法制粒壓片法制備質(zhì)量穩(wěn)定的對(duì)乙酰氨基酚片劑。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1? 材料

對(duì)乙酰氨基酚，山東光大科技發(fā)展有限公司;酒石酸;滑石粉，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所;羥丙甲纖維素，東光大科技發(fā)展有限公司;蔗糖;糊精;10%淀粉漿（實(shí)驗(yàn)自制）;淀粉，其他試劑均為分析純。

1.2? 儀器

85-2B數(shù)顯恒溫測(cè)速磁力攪拌器，金壇市金南儀器制造有限公司;單沖壓片機(jī)，北京華宏金誠(chéng)商貿(mào)有限公司;101-0AB型電熱鼓風(fēng)機(jī)干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司;ZB-1E智能崩解儀、FT- 2000SE脆碎度檢查儀、YD-35片劑硬度儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司。

2? 實(shí)驗(yàn)方法

2.1? 對(duì)乙酰氨基酚片的制備

量取120 μL酒石酸溶于50 mL的水中，加熱至40 ℃，再向溶液中入淀粉8.5 g，不斷攪拌至分散均勻，制成10%淀粉漿溶液，備用。

稱(chēng)取對(duì)乙酰氨基酚5 g、糊精5 g、羥丙甲纖維素2.5 g和淀粉8 g，采用等量遞加法將物料混合，并過(guò)100目篩，得到均勻的顆粒。再向該顆粒物料中加入10% 淀粉漿溶液，用手不斷的擠壓揉搓，使物料與淀粉漿充分混合制軟材。將制得的軟材于16目尼龍篩中擠壓揉搓，即可得到適宜的顆粒。將制備的顆粒置于烘箱中進(jìn)行干燥。將干燥后的顆粒再次過(guò)篩，再稱(chēng)取硬脂酸鎂1 g加入至干燥后的顆粒中混勻，得到適宜的顆粒，將顆粒加入壓片機(jī)中進(jìn)行壓片，即得對(duì)乙酰氨基酚片。

2.2? 處方中輔料種類(lèi)的篩選

2.2.1? 篩選指標(biāo)

1）外觀考察。觀察制出的片劑的完整程度，是否出現(xiàn)裂片，是否有黏沖，光潔程度如何，色澤均勻程度如何，有無(wú)異物和雜質(zhì)。

2）硬度考察。應(yīng)用片劑硬度儀進(jìn)行測(cè)定，將藥片放入橫桿上，借助機(jī)器功率沿水平方向?qū)ζ瑒┦?，?dāng)藥片斷開(kāi)時(shí)，停止加壓，復(fù)位。硬度儀屏幕上所顯示的壓力讀數(shù)便為硬度。測(cè)6片，取平均值。

3）脆碎度考察。根據(jù)《中國(guó)藥典》2015版片劑脆碎度檢查法進(jìn)行脆碎度測(cè)定。合格片劑的脆碎度應(yīng)小于1%。

4）片重差異考察。按照《中國(guó)藥典》2015版要求對(duì)片重差異進(jìn)行評(píng)估。每組隨機(jī)抽取20片，用分析天平精確稱(chēng)量總重量，其次求出片劑平均重量，再逐一精密稱(chēng)重各片的重量，兩者進(jìn)行比較，超出重量差異限度的片劑不能在2片以上，且不得有一片超出限度1倍。

5）崩解時(shí)限考察。取6片已制備好的片劑，逐個(gè)放入玻璃管中，并將其放入裝滿(mǎn)1 L蒸餾水的燒杯中，調(diào)整吊籃的位置，使其降下時(shí)降到篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm，燒杯內(nèi)盛有37±1 ℃的水。記錄每組片劑全部都崩解的時(shí)間。

2.2.2? 各輔料種類(lèi)的確定

1）黏合劑的確定。本實(shí)驗(yàn)黏合劑選擇淀粉漿和明膠進(jìn)行對(duì)比。稱(chēng)取撲熱息痛、淀粉、糊精、羥丙甲纖維素，采用等量遞加法將其混合均勻，過(guò)100目篩得到較為均勻的顆粒，一處方中向已混合均勻的物料中加入適量淀粉漿，另一處方中加入適量明膠，分別制備軟材，于16目尼龍篩中來(lái)回?cái)D壓揉搓，使物料擠壓通過(guò)篩網(wǎng)，即得適宜顆粒。并將治好的濕顆粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日將干顆粒過(guò)14目篩，并加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。在以片劑的外觀、脆碎度、硬度、崩解時(shí)限等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行處方篩選，結(jié)果見(jiàn)表3。

2）崩解劑的確定。選用干淀粉、羥丙甲纖維素作為崩解劑來(lái)考察其對(duì)片劑質(zhì)量的影響，稱(chēng)取撲熱息痛3 g，加入相應(yīng)的輔料，分別加入干淀粉、羥丙甲纖維素，制備軟材，并于16目尼龍篩中來(lái)回?cái)D壓揉搓，使物料擠壓通過(guò)篩網(wǎng)，得適宜顆粒，并將治好的濕顆粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日將干顆粒過(guò)14目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，其余同2.2.1項(xiàng)下進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表4。

3）潤(rùn)滑劑的篩選。選用滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑來(lái)考察其對(duì)片劑質(zhì)量的影響。將撲熱息痛與其他相應(yīng)輔料制完軟材并得到適宜顆粒后，分別加滑石粉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，其余同2.2.1項(xiàng)下進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表5。

2.3? 正交實(shí)驗(yàn)篩選最優(yōu)處方

為確定對(duì)乙酰氨基酚片劑的最佳制備工藝，以主藥對(duì)乙酰氨基酚量（A）、羥丙甲纖維素量（B）、硬脂酸鎂量（C）以及淀粉漿的濃度（D）為主要考察因素，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，以片重差異、硬度、脆碎度和崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1，選用L₉（3⁴）進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，見(jiàn)表2。

將制成的片從高處（1.5 m高左右）自由下落，此操作反復(fù)2～3次，觀察下落后的片是否有裂痕或碎裂，然后將其通過(guò)片劑硬度儀檢測(cè)為指標(biāo)。

2.4? 最優(yōu)處方質(zhì)量考察

按照最優(yōu)處方所制備的片劑按2.2.1項(xiàng)下進(jìn)行片劑外觀、硬度、脆碎度、片重差異和崩解時(shí)限考察，以確定最優(yōu)處方是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.5? 穩(wěn)定性考察

將3批對(duì)乙酰氨基酚片劑樣品分別放置于室溫下3個(gè)月，按照2.2.1項(xiàng)下考察各項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)價(jià)所制備的對(duì)乙酰氨基酚片劑的穩(wěn)定性情況。

3? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1? 對(duì)乙酰氨基酚片外觀考察