張建敏 章國銀 林婷婉 潘文俊 徐強 應有榮 鄭彬彬

[摘要] 目的 探討大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療無骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效及對血液中TNF-α和IL-1β水平影響。 方法 選擇2018年9月～2019年9月臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）臺州醫(yī)院骨科病房100例無骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者，按就診順序將患者隨機分為對照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組25例;對照組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，觀察組1給予甲基強的松龍聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療，觀察組2給予甲基強的松龍聯(lián)合大補陰丸治療，觀察組3給予甲基強的松龍聯(lián)合神經節(jié)苷脂和補陰丸治療;比較四組JOA評分改善率及血液中TNF-α和IL-1β水平變化。 結果 治療前后四組JOA評分各項功能障礙的改善率，包括手指運動、下肢運動、上肢感覺、軀體感覺、下肢感覺、膀胱功能，觀察組3顯著高于觀察組1和觀察組2及對照組;治療后四組血液中TNF-α和IL-1β水平觀察組3顯著低于觀察組1和對照組，但與觀察組2無顯著差異。 結論 大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂可降低血液中TNF-α和IL-1β水平，顯著改善無骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效。

[關鍵詞] 無骨折脫位型急性頸脊髓損傷;大補陰丸;神經節(jié)苷脂;IL-1β;TNF-α

[中圖分類號] R687.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）17-0072-04

Effect of dabuyin pill combined with ganglioside in the treatment of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation and its influence on blood TNF-α and IL-1β levels

ZHANG Jianmin1? ?ZHANG Guoyin1? ?LIN Tingwan2? ?PAN Wenjun3? ?XU Qiang3? ?YING Yourong4? ?ZHENG Binbin1

1.Department of Orthopedics， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Taizhou 317000， China; 2.Operating Room， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?317000， China; 3.Department of Orthopedics， Taizhou Enze Medical Center（Group） Enze Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China; 4.Department of Traditional Chinese Medicine， Taizhou Enze Medical Center（Group） Luqiao Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Dabuyin pill combined with ganglioside in the treatment of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation and its influence on blood levels of TNF-α and IL-1β. Methods 100 acute cervical spinal cord injury patients without fracture and dislocation were selected in Orthopedics ward of Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital from September 2018 to September 2019. They were randomly divided into control group， observation group 1， and observation group 2 and observation group 3， with 25 cases in each group. The control group was given methylprednisolone sodium succinate shock treatment， The observation group 1 was given methylprednisolone combined with ganglioside treatment， and the observation group 2 was given methylprednisolone combined with Dabuyin pill， and observation group 3 was given methylprednisolone combined with ganglioside and Dabuyin pill. The JOA score improvement rate and blood TNF-α and IL-1β level changes in four goups were compared. Results The improvement rate of various dysfunctions of JOA scores before and after treatment in observation group 3， including finger movement， lower limb movement， upper limb sensation， somatosensory， lower limb sensation and bladder function，? were significantly higher than those of observation group 1 and observation group 2 and the control group. After treatment， the levels of TNF-α and IL-1β in the blood in the observation group 3 were significantly lower than those in the observation group 1 and control group， but were not significantly different from those of the observation group 2. Conclusion Dabuyin pill combined with ganglioside can reduce the levels of TNF-α and IL-1β in blood， and significantly improve the curative effect of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation.

[Key words] Acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation; Dabuyin pill; Ganglioside; IL-1β; TNF-α

急性頸髓損傷常見于頸椎外傷，包括原發(fā)性損傷（即機械損害、出血等）和繼發(fā)性損傷（即水腫、炎癥反應、缺血、細胞因子、再灌注等對脊髓產生的毒害作用）[1]，嚴重者常伴發(fā)呼吸衰竭，需長時間機械通氣[2]。臨床研究[3]顯示，急性頸髓損傷致殘率和病死率均較高。急性頸髓損傷保守治療主要包括大劑量甲基強的松龍沖擊療法、高壓氧治療、脫水劑、神經營養(yǎng)藥物等[4]，對存在脊柱不穩(wěn)、脫位和脊髓壓迫者，進行減壓內固定手術[5]。近年來中醫(yī)藥在治療急性脊髓損傷方面取得了顯著進展[6]。黃維艷等[7]研究顯示，高烏甲素可降低脊髓白介素1β（Interleukin1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF-α）水平。本研究通過檢測無骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療前后血液TNF-α和IL-1β濃度變化，進一步了解大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療無骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效及其對血液TNF-α和IL-1β水平影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年9月臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）臺州醫(yī)院骨科病房100例急性頸脊髓損傷患者，且經頸部磁共振證實有明確的頸髓損傷部位。其中男61例，女39例，平均年齡（49.31±17.54）歲，按損傷原因：交通事故38例、摔傷或高處墜落22例、其他40例。采用就診順序隨機分為對照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組25例。對照組給予甲基強的松龍沖擊治療，觀察組1給予甲基強的松龍聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療，觀察組2給予甲基強的松龍聯(lián)合大補陰丸，觀察組3給予甲基強的松龍聯(lián)合神經節(jié)苷脂和補陰丸治療。納入標準[8]：（1）無骨折脫位型急性頸脊髓損傷者;（2）于傷后48 h收入院者;（3）醫(yī)院倫理委員會通過，簽署知情同意書;（4）年齡18～80歲;（5）入院時無呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥者。排除標準[9]：（1）合并顱腦外傷，嚴重多發(fā)傷者;（2）有明確慢性呼吸系統(tǒng)疾病及慢性消耗性疾病者;（3）合并血液系統(tǒng)疾病者;（4）合并胃炎、胃潰瘍或足部神經肌肉病變者;（5）合并免疫系統(tǒng)疾病或心、肝、腎等嚴重疾病者。四組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 按照美國急性脊髓損傷研究會制定的急性脊髓損傷治療方案治療：損傷8 h 以內患者，接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.5 g，重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H201531）初始劑量為30 mg/kg，在持續(xù)的醫(yī)療監(jiān)護下，以15 min靜脈注射沖擊治療，45 min之后以5.4 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈滴注23 h。同時采用顱骨牽引、脫水等常規(guī)治療。

1.2.2 觀察組1? 在對照組基礎上使用神經節(jié)苷脂（18 mL/瓶×10瓶，長沙賽隆神經節(jié)苷脂科技有限公司，批準文號：Q/AXSL 0002S-2017），每日100 mg，靜脈滴注;2～3周后改為維持量，每日20～40 mg，6周為1個療程。

1.2.3 觀察組2? 在對照組基礎上使用大補陰丸（6 g×6袋，陜西華西制藥股份有限公司，國藥準字Z2004 3458），一次6 g，一日2～3次，6周為1個療程。

1.2.4 觀察組3? 在對照組基礎上使用神經節(jié)苷脂（18 mL/瓶×10瓶，長沙賽隆神經節(jié)苷脂科技有限公司，批準文號：Q/AXSL 0002S-2017），每日100 mg，靜脈滴注;2～3周后改為維持量，每日20～40 mg;大補陰丸（6 g×6袋，陜西華西制藥股份有限公司，國藥準字Z20043458），一次6 g，一日2～3次，6周為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評定標準? 根據JOA評分[9]（日本骨科協(xié)會評估治療分數）脊髓功能狀態(tài)（40分）法評估，分值0～17分，包括了上、下肢運動功能、感覺障礙及膀胱功能。由專業(yè)人員在治療前和1個療程結束后連續(xù)3次進行上述評測，取平均值。改善率=（治療后JOA評分-治療前JOA評分）/（17-治療前JOA 評分）×100%。

1.3.2 血清TNF-α和IL-1β含量檢測? 分別于治療前，治療第6周空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心5 min，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測TNF-α和IL-1β含量，嚴格按照說明書進行操作，TNF-α和IL-1β試劑盒（ELISA試劑批號：201874、201877）分別購自金斯瑞生物科技有限公司和上海江萊生物科技有限公司。在450 nm波長下測量各孔的吸光度值（OD值）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，先進行正態(tài)性與方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），均數的兩兩比較采用LSD法，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組治療前后血液中TNF-α和IL-1β濃度變化比較

治療前四組血液中TNF-α和IL-1β水平無顯著差異（F=1.105;0.023，P>0.05）;治療后四組血液中TNF-α和IL-1β水平差異有顯著（F=27.661;16.982，P<0.01）。治療后進一步兩兩比較，血液中TNF-α水平濃度比較，觀察組1顯著低于對照組（t=3.582，P<0.01），觀察組2顯著低于對照組（t=7.373，P<0.01），觀察組3顯著低于對照組（t=8.002，P<0.01），觀察組2顯著低于觀察組1（t=3.115，P<0.01），觀察組3顯著低于觀察組1（t=3.761，P<0.01），觀察組3與觀察組2無顯著差異（t=0.963，P>0.05）;血液中IL-1β水平比較，觀察組1顯著低于對照組（t=3.373，P<0.01），觀察組2顯著低于對照組（t=5.423，P<0.01），觀察組3顯著低于對照組（t=6.694，P<0.01），觀察組2顯著低于觀察組1（t=2.063，P<0.05），觀察組3顯著低于觀察組1（t=3.169，P<0.01），觀察組3與觀察組2無顯著差異（t=0.984，P>0.05）。見表2。

注：與對照組比較，△P<0.01

2.2 四組療程結束后JOA評分各項功能障礙的改善率比較

治療前后四組JOA評分各項功能障礙的改善率，手指運動（F=25.583，P<0.01）、下肢運動（F=22.461，P<0.01）、上肢感覺（F=25.378，P<0.01）、軀體感覺（F=29.452，P<0.01）、下肢感覺（F=31.693，P<0.01）、膀胱功能（F=34.602，P<0.01），均有顯著差異。治療結束后JOA評分兩兩比較，手指運動、下肢運動、上肢感覺、軀體感覺、下肢感覺、膀胱功能比較，觀察組1顯著高于對照組（t=5.420、5.095、5.634、5.477、6.211、6.019，P<0.01），觀察組2顯著高于對照組（t=5.998、5.027、5.670、6.108、6.486、7.670，P<0.01），觀察組3顯著高于對照組（t=9.054、8.325、8.278、8.660、9.557、9.457，P<0.01），觀察組2與觀察組1無顯著差異（t=0.344、0.002、0.003、0.143、0.267、0.705，P>0.05），觀察組3顯著高于觀察組1（t=3.491、3.480、3.492、3.992、3.916、3.863，P<0.01），觀察組3顯著高于觀察組2（t=3.231、3.454、3.504、4.048、3.672、3.581，P<0.01）。見表3。

3 討論

近年來，隨著現代交通運輸業(yè)、工業(yè)的發(fā)展，意外事故增多，急性頸脊髓損傷發(fā)病率也不斷上升[10]。臨床研究[11]顯示，急性脊髓損傷8 h后，脊髓中央的灰質區(qū)開始出血壞死，周圍的白質區(qū)也出現繼發(fā)性出血;傷后72 h時脊髓灰質已完成壞死液化的過程，少突膠質細胞凋亡逐漸增加，白質開始出現液化壞死。美國脊髓損傷學會組織的實驗和臨床研究[12]證實8 h內應用大劑量甲基強的松龍沖擊療法能明顯促進脊髓功能恢復。臨床研究[13]發(fā)現，神經營養(yǎng)因子在中樞神經系統(tǒng)中對神經元的生長、發(fā)育、維持和修復方面發(fā)揮著重要作用。神經節(jié)苷脂是一種含唾液酸的神經鞘糖脂，在中樞神經系統(tǒng)中含量豐富，具有保護細胞膜、減輕神經組織水腫、促神經軸突再生作用[14]。李曉彬等[15]研究顯示，早期給予神經節(jié)苷脂聯(lián)合甲基強的松龍治療能有效促進脊髓功能恢復，降低致殘率，顯著改善患者生活質量。本研究也顯示，神經節(jié)苷脂治療6周后可顯著提高無骨折脫位型急性頸脊髓損傷JOA評分，提示神經節(jié)苷脂可顯著提高無骨折脫位型急性頸脊髓損傷臨床療效。

脊髓損傷屬中醫(yī)學外傷瘀血所致“體惰”、“痿癥”等病證范疇[16]。中醫(yī)認為脊髓位于人體背部正中線的椎管內，其解剖位置與中醫(yī)學的督脈重疊，故脊髓損傷主要病機為督脈受損、氣血血瘀[17]。脊髓損傷治療上要求使用補氣活血通絡的中藥以疏通督脈，促進損傷脊髓恢復[18]。大補陰丸由豬脊髓、龜甲、黃柏、知母和熟地黃等制成[19]，中醫(yī)臨床[20]研究顯示，龜甲既能夠促進骨髓間充質干細胞增殖，從而促進生長發(fā)育，它又可能激活骨髓間充質干細胞向神經方向或者成骨方向分化。動物實驗[21]研究顯示，知母-黃柏可有效抑制細胞凋亡，修復神經損傷。本研究顯示，治療前后四組JOA評分改善率各項功能障礙包括手指運動、下肢運動、上肢感覺、軀體感覺、下肢感覺、膀胱功能的改善率有顯著差異，治療結束后神經節(jié)苷脂聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于單獨應用甲潑尼龍琥珀酸鈉，大補陰丸聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于單獨應用甲潑尼龍琥珀酸鈉，但與神經節(jié)苷脂聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉無顯著差異，提示神經節(jié)苷脂和大補陰丸均有顯著改善各項功能障礙，同時JOA評分改善率大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂和甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于大補陰丸聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉和神經節(jié)苷脂聯(lián)合甲基強的松龍;提示大補陰丸可顯著提高無骨折脫位型急性頸脊髓損傷臨床療效，且與神經節(jié)苷脂有協(xié)同作用，大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療無骨折脫位型急性頸脊髓損傷起到1+1≥2的作用。

多項研究[22-23]顯示，急性脊髓損傷后引發(fā)的繼發(fā)性脊髓損傷涉及一系列復雜的病理、 生理過程，一方面脊髓損傷后刺激機體產生各類免疫炎癥因子包括TNF-α和IL-1β等，引起組織水腫、血管破壞、免疫及炎癥細胞浸潤，進而誘導炎癥級聯(lián)反應、加重脊髓損傷的程度。本研究顯示，大補陰丸和神經節(jié)苷脂均有顯著降低無骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者血液中TNF-α和IL-1β水平，且兩者聯(lián)合可顯著降低血液中TNF-α和IL-1β水平較單獨應用更明顯，提示急性脊髓損傷主要發(fā)病機理可能為脊髓中TNF-α和IL-1β水平等細胞因子升高，而大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂均可通過降低脊髓中TNF-α和IL-1β水平，從而減輕急性頸脊髓損傷，而兩者聯(lián)合應用可使血液中TNF-α和IL-1β水平下降更明顯，提示兩者聯(lián)合應用可起到協(xié)同作用。

綜上所述，大補陰丸聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療無骨折脫位型急性頸脊髓損傷短期療效肯定，其作用機制可能通過降低脊髓中TNF-α和IL-1β水平有關，從而阻斷炎癥級聯(lián)反應，避免脊髓損傷進一步加重。

[參考文獻]

[1] 魏梁鋒，王守森，章翔. 急性創(chuàng)傷性頸髓損傷的手術治療[J]. 中華神經外科疾病研究雜志，2017，16（3）：193-196.

[2] 王榮，馬鑫文，楊濤，等. 急性創(chuàng)傷性頸髓損傷患者術前機械通氣的危險因素分析[J]. 中國骨傷，2019，32（10）：919-922.

[3] 王嚴，田野，滕海軍，等. 頸髓損傷后氣管切開影響因素的Meta分析[J]. 中國脊柱脊髓雜志，2018，28（6）：503-515.

[4] 杜莉，陳坤. 創(chuàng)傷性頸髓損傷常見急性并發(fā)癥概述[J]. 醫(yī)學綜述，2017，23（19）：3858-3862.

[5] 焦根龍，范永保，鄧德均，等. 顯微鏡下脊髓髓內外減壓、灌洗療法在慢性頸髓損傷中的療效及機制[J]. 南方醫(yī)科大學學報，2018，38（2）：174-180.

[6] 侯海濤，王亞楠，黃相鵬，等. 消腫止痛膠囊在外傷性頸髓損傷早期治療中的應用研究[J]. 濱州醫(yī)學院學報，2016，39（4）：297-298.

[7] 黃維艷，侯明勇，歐珊. 高烏甲素對脊髓損傷大鼠IL-1β、IL-10、TNF-α水平的影響[J]. 河南醫(yī)學研究，2017， 26（10）：1729-1732.

[8] 嚴佳成，陳潔瑜，王艷秋，等. 急性頸髓損傷并發(fā)低鈉血癥的相關因素分析及對策[J]. 中國中醫(yī)骨傷科雜志，2016，24（5）：33-35.

[9] 張富財，鄭峰，王福榮，等. 高原地區(qū)急性頸髓損傷早期并發(fā)癥危險因素分析[J]. 疑難病雜志，2019，18（7）：696-704.

[10] 魏梁鋒. 頸椎后路椎板切除脊髓內減壓術治療急性創(chuàng)傷性頸髓損傷[J]. 中華神經創(chuàng)傷外科電子雜志，2016， 2（3）：191-192.

[11] 楊俊松，郝定均，劉團江，等. 急性脊髓損傷的臨床治療進展[J]. 中國脊柱脊髓雜志，2018，28（4）：368-373.

[12] 邵才江，趙志剛. 甲基強的松龍沖擊療法治療急性脊髓損傷的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志，2015，31（4）：270-271，275.

[13] 吳中華. 腦外源性神經因子基因修飾神經干細胞對腦卒中的神經保護機制[J]. 中國組織工程研究，2015，19（45）：7331-7336.

[14] 蔣豪明，陳翔，李珍，等. 單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂聯(lián)合鼠神經生長因子對新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學與治療學，2019，24（3）：301-306.

[15] 李曉彬，劉濤，蔡騰，等. 神經節(jié)苷脂聯(lián)合甲基強的松龍早期治療急性脊髓損傷療效分析[J]. 中國實用神經疾病雜志，2013，16（23）：92-93.

[16] 孫巖，占達，譚明生. 從疏通督脈論治脊髓損傷[J]. 中國中醫(yī)骨傷科雜志，2018，26（2）：64-66.

[17] 王玲潔，陳顯兵. 基于“瘀阻經絡”病機探討自噬與脊髓損傷修復的關系[J]. 中國康復理論與實踐，2017，23（6）：654-656.

[18] 郭馬瓏，朱新華，崔宏勛，等. 疏通督脈手術聯(lián)合補陽還五湯治療脊髓型頸椎病的臨床觀察[J]. 中國中醫(yī)骨傷科雜志，2018，26（2）：53-54.

[19] 胡敏，潘未未. 知柏地黃丸與大補陰丸聯(lián)合治療中樞性性早熟患兒的臨床效果分析[J]. 中國性科學，2015，24（3）：76-78.

[20] 張海玲，陳金鋒，葉茂盛，等. BMP4調控龜甲提取物促骨髓間充質干細胞的增殖作用[J]. 中藥材，2015，38（1）：127-131.

[21] 劉靜，黨院霞，高英，等. 知母-黃柏藥對有效部位群改善2型糖尿病大鼠認知功能障礙的藥效及機制研究[J].中草藥，2017，48（19）：4037-4043.

[22] 林慶賓，張俐. 活血通督湯對家兔脊髓缺血再灌注損傷TNF-α、IL-1β、IL-8表達的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（7）：2477-2480.

[23] 劉敬賢，夏永智，王富貴，等. IL-1β通過JAK2-STAT3促進大鼠脊髓損傷后膠質瘢痕形成[J]. 基礎醫(yī)學與臨床，2017，37（5）：668-675.

（收稿日期：2020-02-24）