張瑾，程江，閔月，宋曉翔，聶利華，封其華

(蘇州大學附屬兒童醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 蘇州 215003)

幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)是以皮膚、肌肉的非化膿性炎癥為主要特征的多系統(tǒng)結締組織病，女性發(fā)病多于男性，目前病因尚不明確，可以通過血清抗體檢測協(xié)助診斷JDM并了解患者預后。不同肌炎特異性抗體的臨床表現(xiàn)傾向不同，其中抗黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗體陽性JDM以顯著皮膚改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，病變嚴重(如肢端血管壞死)可導致患兒殘疾，影響其生活。同時，抗MDA5抗體JDM易并發(fā)間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，若無肺外其他表現(xiàn)，早期不易診斷，且預后欠佳，可迅速發(fā)展至危重癥[1]，出現(xiàn)危重癥或嚴重皮膚損傷，如皮膚潰瘍、鈣化甚至血管壞死，故治療及預防患兒病情的進一步加重較困難。本研究主要分析2019年1月18日蘇州大學附屬兒童醫(yī)院風濕免疫科收治的1例抗MDA5抗體陽性JDM合并嚴重閉塞性血管壞死患兒的臨床特點、實驗室檢查、診斷和治療資料，并復習相關文獻，旨在為臨床JDM的診斷和治療提供幫助。

1 病例資料

患兒，女，7歲5個月，因“右手中指指端青紫半年余，咳嗽1周”于2019年1月18日入蘇州大學附屬兒童醫(yī)院?；純?018年已于外院確診為JDM，定期口服潑尼松、甲氨蝶呤、羥氯喹，半年多前發(fā)現(xiàn)右手中指壞死，且逐漸加重，現(xiàn)呈黑紫色，并伴有明顯的指端疼痛，無發(fā)熱，無乏力、肌無力，無咳嗽、呼吸困難，無明顯體重減輕。既往史無特殊；個人史、家族史均無特殊。

1.1體格檢查 入院時體格檢查：體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征正常，神志清楚，營養(yǎng)良好，面部及眼瞼可見紅斑，掌指關節(jié)及指間關節(jié)伸面有脫色素斑丘疹(Gottron征)，雙手掌指關節(jié)、指間關節(jié)掌面及右腳趾關節(jié)面均有小潰瘍，部分呈皺縮表現(xiàn)，雙手手指指端及側面皮膚角化，雙肘及雙膝關節(jié)表面均可見潰瘍，中央有鈣化灶，右手中指黑紫，見圖1a～c；淺表淋巴結未及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心臟聽診無特殊，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，病理征陰性。皮損評分工具評分示，皮膚活動度9分，皮膚損傷5分，提示該患兒皮膚損傷呈中重度活動。住院期間查體，肺部逐漸出現(xiàn)濕啰音。

1.2實驗室檢查和輔助檢查 實驗室檢查：①肌炎特異性抗體譜，抗MDA5抗體免疫球蛋白G強陽性(+++)，余陰性；②自身抗體，抗核抗體陽性，1∶100，抗U1-RNP/sm陰性，抗SSA抗體、SSB抗體等均為陰性，抗PM-SCL陰性；③肌酶譜，肌酸激酶、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶均正常；④C反應蛋白40.6 mg/L；⑤紅細胞沉降率100 mm/1 h；⑥血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、尿蛋白譜、腎功能、鐵蛋白、補體、體液免疫、降鈣素原、結核抗體、肺炎支原體、乙型流感病毒、曲霉菌抗原、真菌試驗均陰性。輔助檢查：①未行肌肉磁共振成像、肌肉活檢及肌電圖檢查；②肺部高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)顯示雙肺炎癥，部分磨玻璃樣改變，提示肺間質病變，見圖2a；③肺功能結果顯示輕度阻塞性肺通氣功能障礙；④心臟彩色多普勒超聲為正常。

1.3診斷及治療 入院診斷“JDM合并間質性肺炎”。入院后結合病史和患者體征判斷可能存在甲氨蝶呤的肺毒性，故停用甲氨蝶呤，住院期間予大劑量甲潑尼龍沖擊[15 mg/(kg·d)，連續(xù)3 d]聯(lián)合血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)1 g/( kg·次)，每月1次，連續(xù)2次，靜脈滴注環(huán)磷酰胺10 mg/(kg·次)，每15天1次，連續(xù)2次等治療；出院后，每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺1次，共4次，后口服潑尼松2 mg/(kg·d)。對于右手中指指端閉塞性壞死，予硝苯地平擴張血管、口服山莨菪堿改善微循環(huán)、前列地爾靜脈滴注抑制血栓素形成及擴張外周血管聯(lián)合尿激酶、那屈肝素鈣溶解纖維蛋白，抑制血栓形成；為預防肺纖維化進展，予吡非尼酮口服。治療后患兒右手中指閉塞性血管壞死范圍未再擴大，指端壞死處萎縮，皮膚潰瘍愈合，鈣化仍存在，肺部體征好轉，無氣促、呼吸困難發(fā)生，未出現(xiàn)無快速進展性間質性肺炎，出院前復查肺部HRCT示肺間質病變好轉，見圖2b。出院后，患兒繼續(xù)口服潑尼松，定期入院環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合免疫球蛋白治療6次后，患兒右手中指末端閉塞性壞死處脫落并愈合，且無潰瘍破損，皮膚表現(xiàn)、肺部間質性肺炎無反復和加重。

JDM：幼年皮肌炎；1a：右手中指指端閉塞性壞死；1b：肘部中央鈣化灶；1c：手掌部位指關節(jié)、指間關節(jié)掌面及皮膚潰瘍、角化、皺縮

2a：入院時；2b：治療1個月后

2 討 論

JDM是罕見的多系統(tǒng)性免疫性疾病，表現(xiàn)為皮膚、肌肉炎癥為主的結締組織疾病，女性發(fā)病率高于男性，基本病理改變是血管炎，其中肺部病變較多見，部分病例甚至以肺部病變?yōu)槭滓憩F(xiàn)，但發(fā)病機制尚不完全明確[2]。危重癥JDM患者常存在閉塞性血管炎、快速進展性間質性肺炎、吞咽困難、消化道出血、巨噬細胞活化綜合征等，其中閉塞性血管壞死可繼發(fā)壞疽、致殘，甚至危及生命?？筂DA5陽性JDM以顯著皮膚表現(xiàn)、肺間質性改變、無肌病性為特征。抗MDA5抗體是一種肌炎特異性抗體，最初被稱為抗CADM-140，多見于皮肌炎[3]。CADM-140抗體是一種胞質視黃酸誘導型基因Ⅰ樣受體，MDA5基因是CADM-140抗體的自身抗原靶點，在先天免疫中起作用。MDA5識別細胞內(nèi)的病毒核酸(如雙鏈RNA)，并觸發(fā)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，導致病毒顆粒復制的抑制[4-6]，因此感染可能是抗MDA5皮肌炎的重要誘因。

抗MDA5陽性皮肌炎以皮膚改變最典型，常以皮膚表現(xiàn)為就診原因，典型皮肌炎皮膚癥狀表現(xiàn)為Gottron征、向陽疹以及甲周毛細血管襻異常；手掌部位丘疹是抗MDA5皮肌炎的皮膚特征，常出現(xiàn)在掌指關節(jié)、指間關節(jié)，并逐漸蒼白、皺縮，甚至發(fā)展為潰瘍；嚴重皮膚改變可有鈣質沉著、皮膚血管壞死。本例患兒皮疹表現(xiàn)較典型，有Gottron征、皮膚潰瘍、手掌部丘疹、皺縮及嚴重的右手中指指端閉塞壞死。掌部丘疹病灶活檢的特征性表現(xiàn)為阻塞性血管病變，影響中小型真皮血管，活組織檢查顯示血管內(nèi)纖維蛋白沉積，伴有單核炎癥浸潤[7-8]，其他皮膚表現(xiàn)可有脫發(fā)、口腔潰瘍等[9]，而位于指腹、牙髓或唇周區(qū)域的潰瘍與MDA5抗體陽性強度相關[10]。關于評估皮膚嚴重程度及疾病活動性程度，可參照皮損評分工具、皮肌炎皮損范圍及嚴重指數(shù)對疾病活動性、損害性進行評價[11]。對于抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者，嚴重皮損(如皮膚潰瘍)可能與間質性肺炎的發(fā)生風險密切相關[12]。皮膚壞死、潰瘍易導致無法忍受的疼痛，甚至可能致殘，如局部壞疽后截肢，嚴重影響患者生活。本例患兒治療及時，皮膚改變減輕，且閉塞性血管壞死范圍進展得到控制，壞死部位自行脫落，避免了壞死部位的切除手術。有統(tǒng)計顯示，約半數(shù)的經(jīng)典皮肌炎患者具有抗MDA5抗體，而幾乎所有的無肌病性皮肌炎患者均具有抗MDA5抗體，且?guī)缀跛芯哂锌筂DA5抗體的皮肌炎患者均存在ILD[13]?？筂DA5皮肌炎與無肌病性皮肌炎、ILD密切相關，易發(fā)展為快速進展性ILD而危及生命[1,14-16]。本例抗MDA5抗體陽性JDM患兒無肌無力等肌炎表現(xiàn)，肌酶均正常，故未進一步行肌肉磁共振成像等檢查。對于無肌炎表現(xiàn)或以ILD為首發(fā)表現(xiàn)的JDM，早期易漏診，未及時治療易進展為危重癥。ILD可隱匿起病，并非全部出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)(如咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難)，如本例患兒合并ILD，但僅出現(xiàn)輕微咳嗽癥狀，入院時肺部檢查未見異常，住院期間才出現(xiàn)肺部濕啰音，提示JDM患兒行HRCT及早發(fā)現(xiàn)ILD的重要性，合并ILD者需進一步警惕快速進展性肺間質改變，JDM合并ILD的HRCT典型表現(xiàn)為磨玻璃樣改變、肺氣腫、肺纖維化。組織病理學檢查顯示，抗MDA5合并ILD患者的肺組織可出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷及間質纖維化[17]。

皮肌炎屬于特發(fā)性肌病，歐洲抗風濕病聯(lián)盟/美國風濕病學會在2017年制定的成人和青少年特發(fā)性肌病修訂分類和診斷標準[18]中介紹了JDM的分類，而目前JDM診斷依據(jù)Bohan和Peter[19]的診斷分類。JDM主要通過臨床表現(xiàn)診斷，需要與神經(jīng)肌肉疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、其他以皮膚癥狀為首要表現(xiàn)的結締組織病進行鑒別，鑒別難度較大，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、重疊綜合征及混合性結締組織病，應根據(jù)系統(tǒng)性硬化癥[20]及系統(tǒng)性紅斑狼瘡[21]診斷分類標準予以明確區(qū)分。

MDA5抗體陽性皮肌炎患者基本檢測不到其他肌炎抗體，特異性免疫反應決定了該皮肌炎亞型的獨特臨床表型[14]。MDA5抗體滴度與疾病活動相關，疾病控制后，該抗體可能檢測不到，此特點有助于臨床醫(yī)師通過檢測MDA5抗體滴度判斷治療效果并預測疾病復發(fā)情況[22-23]。抗MDA5皮肌炎必須行HRCT、肺功能檢查，有助于及時發(fā)現(xiàn)ILD，鐵蛋白、自身抗體、肌肉酶、肌肉磁共振成像、肌電圖、肌肉活檢等檢查亦有助于抗MDA5皮肌炎的診斷和鑒別診斷[24]。此外，快速進展性ILD與血清高白細胞介素-18、KL-6、鐵蛋白、抗MDA5抗體水平密切相關[25]，有條件可完善細胞因子及KL-6檢查，以輔助診斷。

JDM目前尚無統(tǒng)一的治療方案，臨床根據(jù)患者個體病情嚴重程度進行臨床管理治療，輕癥患兒以潑尼松[0.5～1 mg/(kg·d)]作為一線治療，逐漸減量至基于肌肉功能改善的最小有效劑量，持續(xù)治療至少2年；同時推薦早期聯(lián)合甲氨蝶呤，對于并發(fā)ILD患者，不建議使用甲氨蝶呤，可選用嗎替麥考酚酯替代。對于嚴重高危JDM，建議連續(xù)甲潑尼龍沖擊治療3 d[20 mg/(kg·d)，最大劑量1 g/d][26]。對于復發(fā)或難治性皮肌炎(對激素無反應或合并ILD)予二線治療，加用IVIG：1～2 g/(kg·月)，還可以有效治療與皮肌炎和多發(fā)性肌炎相關的食管受累[27-29]；免疫抑制劑可改為環(huán)孢素A。有文獻提示，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療與皮肌炎相關ILD的有效性較好[30]。對于嚴重ILD患者(如急性加重、危及生命、閉塞血管壞死、廣泛皮膚潰瘍等)可給予三線治療，如環(huán)磷酰胺治療[31]；重復環(huán)磷酰胺沖擊可能是誘導皮肌炎皮膚血管炎臨床緩解的有效治療方法[26]；環(huán)磷酰胺治療欠佳者，可考慮生物制劑治療。相關對照試驗提示，吡非尼酮對肺纖維化有益，且較安全[32]。本例JDM患兒合并嚴重閉塞性血管壞死和ILD，治療上予以甲潑尼龍沖擊以及環(huán)磷酰胺、IVIG輸注等治療后，皮膚癥狀得以控制，且ILD無加重并好轉；隨訪過程中，潑尼松逐漸減量，病情穩(wěn)定無反復，提示糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、IVIG治療JDM合并ILD、閉塞性血管壞死有效；輔助血管擴張劑、改善外周循環(huán)藥物可進一步減少閉塞性血管壞死的擴展。

綜上所述，抗MDA5陽性JDM合并嚴重閉塞性血管壞死、肺間質疾病病例較罕見，病情危重，是JDM的一種特殊亞型，該類JDM首發(fā)癥狀以皮膚顯著改變?yōu)橹?，大部分患者無肌無力表現(xiàn)，易并發(fā)間質性肺炎，疾病進展迅速，結合臨床表現(xiàn)、肌炎特異性抗體、HRCT檢查等可提高診斷率，甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺、IVIG治療對改善危重癥閉塞性血管壞死及ILD有效。及時診斷、治療該病，可改善預后，預防不可逆的損傷。