吳潔，馬艷輝，陳曉旭，賈賓，徐娜，姚東旭，王天龍

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院麻醉手術(shù)科，北京100053)

顯微鏡外科技術(shù)在很大程度上降低了神經(jīng)外科手術(shù)的創(chuàng)傷，但手術(shù)操作的直接損傷(組織牽拉、電刀使用等)仍易造成腦組織損傷，引起術(shù)后腦水腫[1-2]。術(shù)后腦水腫是神經(jīng)外科手術(shù)后的早期常見并發(fā)癥，是影響患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的重要原因之一[3]。既往研究表明，血腦屏障破壞在腦損傷所致腦水腫形成過程中起重要作用[4]。手術(shù)損傷可引起炎癥反應，炎癥細胞在損傷組織周圍聚集，導致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)增加，此外炎癥因子亦可刺激MMPs增加[5-6]。MMPs的表達和激活異常導致基膜破壞，最終引起血腦屏障通透性增加,促進腦水腫的發(fā)生。因此，圍手術(shù)期有效抗炎可能有利于減輕術(shù)后腦水腫。烏司他丁為絲氨酸蛋白酶抑制劑，對多種絲氨酸蛋白酶(如胰蛋白酶、凝血酶、纖溶酶和白細胞彈性蛋白酶)均有較強的抑制作用[7]。烏司他丁有廣泛的生物學活性，包括抑制全身炎癥反應[8]。研究表明，烏司他丁可有效抑制手術(shù)應激引起的多種炎癥因子的釋放，減輕組織損傷[7,9]。本研究擬探討烏司他丁抗炎處理對腦腫瘤切除術(shù)患者炎癥反應及術(shù)后腦水腫的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1—6月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)外科擇期全身麻醉下行幕上腫瘤切除術(shù)的50例患者作為研究對象，根據(jù)預試驗結(jié)果，對照組術(shù)后第1天腦水腫評分均值為2.2，烏司他丁組術(shù)后第1天腦水腫評分均值為2分，兩者合并標準差為0.87分，假設使用烏司他丁可以使術(shù)后第1天腦水腫評分下降20%為具有臨床意義，設定α=0.05，1-β=0.80，計算得出每組需要23例，預測可能有10%的脫落率，每組納入25例患者。上述患者采用隨機數(shù)字表法(由計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字表，分別置于信封內(nèi)，患者依次抽取信封，按照1∶1分配原則)分為對照組和烏司他丁組，各25例。烏司他丁組男8例、女17例，年齡44～63歲，平均(52±6)歲；體重50～80 kg，平均(66±9) kg；身高153～176 cm，平均(163±7) cm；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅰ級7例，Ⅱ級18例。對照組男6例、女19例，年齡32～62歲，平均(50±8)歲；體重50～87 kg，平均(64±11) kg；身高150～179 cm，平均(161±6) cm；ASAⅠ級9例，Ⅱ級16例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①擬行幕上腫瘤切除術(shù)患者；②ASAⅠ～Ⅱ級；③年齡18～65歲；④男女不限。排除標準：①對烏司他丁過敏；②體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2或<18 kg/m2；③多個腦葉腫瘤；④凝血功能異常；⑤肝腎功能不全；⑥拒絕參加本研究者。

1.3方法 患者入手術(shù)室后，建立靜脈通路，連續(xù)監(jiān)測心電圖、心率、無創(chuàng)血壓、有創(chuàng)動脈壓、脈搏血氧飽和度、體溫和腦電雙頻指數(shù)。采用靜脈注射咪達唑侖0.04 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.15 mg/kg和羅庫溴銨 0.6 mg/kg進行麻醉誘導。氣管插管成功后，接呼吸機行機械通氣，設定潮氣量8～10 mL/kg、呼吸頻率10～15 次/min及吸呼比1∶1.5～1∶2，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)維持呼吸末二氧化碳分壓35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。采用持續(xù)輸注丙泊酚3～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.15～0.25 μg/(kg·min)及羅庫溴銨10～20 mg/h進行麻醉維持。術(shù)中調(diào)節(jié)丙泊酚濃度維持腦電雙頻指數(shù)為40～60。采取保溫措施維持患者體溫36～37 ℃。麻醉誘導后烏司他丁組靜脈輸注烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：031906024)6 000 U/kg(溶于20 mL 0.9%氯化鈉注射液)，30 min內(nèi)輸注完畢，對照組患者輸注等容量0.9%氯化鈉注射液。所有患者術(shù)畢清醒，拔除氣管插管，送返重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)。

1.4觀察指標和判斷標準 記錄患者腫瘤性質(zhì)、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中補液量、出血量、尿量、ICU停留時間和術(shù)后住院時間。分別于麻醉誘導前10 min(T0)、剪硬膜即刻(T1)、術(shù)畢即刻(T2)、術(shù)后24 h(T3)和術(shù)后72 h(T4)抽取靜脈血3 mL，室溫靜置2 h后，以離心半徑12.9 cm，3 000 r/min離心15 min 取上清液，-80 ℃凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平。采用頭顱CT評估術(shù)前瘤周水腫和術(shù)后第1天腦水腫程度。分別由兩位影像科醫(yī)師評估術(shù)前瘤周水腫和術(shù)后第1天腦水腫評分，取平均值作為最終得分。術(shù)前瘤周水腫分級及評分[10]，0級：未見明顯水腫，僅腦回溝消失，評分1分；Ⅰ級：水腫帶<2 cm，評分2分；Ⅱ級：水腫帶≥2 cm，但僅限于半球，評分3分；Ⅲ級：水腫帶跨越半球，評分4分。術(shù)后第1天腦水腫評分[11]：無腦水腫，評分1分；有腦水腫無腦室受壓，評分2分；有腦水腫伴有腦室受壓，評分3分；有腦水腫伴有腦室受壓及中線移位，評分4分。

2 結(jié) 果

2.1兩組腫瘤性質(zhì)、術(shù)中及術(shù)后情況比較 兩組腫瘤性質(zhì)、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中補液量、出血量、尿量、ICU停留時間以及術(shù)后住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組不同時點間血清TNF-α、IL-1β水平比較 不同時點間血清TNF-α水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，兩組不時點間TNF-α的變化趨勢不同，與T0比較，對照組T3時點血清TNF-α水平升高(P<0.05)，烏司他丁組各時點間TNF-α水平較為穩(wěn)定。血清IL-1β水平時點間、組間的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，兩組不時點間IL-1β的變化趨勢不同，與T0比較，兩組T1～T2時點血清IL-1β水平升高(P<0.05)，兩組T3～T4時點血清IL-1β水平降低(P<0.05)；與對照組比較，烏司他丁組T2～T4時點血清IL-1β水平降低(P<0.05)，其余時點間兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組行幕上腫瘤切除術(shù)患者腫瘤性質(zhì)、術(shù)中及術(shù)后情況的比較

表2 兩組行幕上腫瘤切除術(shù)患者不同時間點血清TNF-α、IL-1β水平比較

2.3兩組術(shù)前瘤周水腫和術(shù)后第1天腦水腫評分比較 兩組術(shù)前瘤周水腫評分和術(shù)后第1天腦水腫評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組行幕上腫瘤切除術(shù)患者術(shù)前瘤周水腫和術(shù)后第1天腦水腫評分比較 [分，M(P25，P75)]

3 討 論

腦水腫是神經(jīng)外科術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。手術(shù)引起的血腦屏障破壞是導致術(shù)后腦水腫的主要原因，且手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥反應與手術(shù)創(chuàng)傷程度和手術(shù)持續(xù)時間有關(guān)。此外，TNF-α和IL-1β等促炎因子的過表達可引起腦損害。研究表明，促炎因子能夠激發(fā)MMPs的產(chǎn)生，從而增加血腦屏障通透性[12]。促炎因子可激活巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞，增強白細胞反應，從而加重腦水腫及局部缺血程度[13]。因此，本研究選擇TNF-α和IL-1β作為觀察炎癥反應的指標。

烏司他丁是人尿液和血液中的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用。研究表明，預先給予烏司他丁5 000～10 000 U/kg可以抑制大鼠心搏驟停后損傷，減輕心搏驟停后系統(tǒng)性炎癥反應[14]。烏司他丁亦可顯著降低小鼠體內(nèi)炎癥因子IL-1β和IL-6的水平，并降低TNF-α的表達[15]。臨床研究表明，烏司他丁能夠抑制顱腦手術(shù)后TNF-α、IL-6的過表達[16]。依據(jù)黃煥森[17]的研究方案，本研究設定烏司他丁的劑量為6 000 U/kg。

本研究結(jié)果顯示，對照組術(shù)后24 h血清TNF-α水平較基礎值明顯升高，而烏司他丁組術(shù)后24 h血清TNF-α水平無明顯變化，表明烏司他丁可抑制手術(shù)引起的TNF-α升高。黃煥森等[17]研究顯示，靜脈給予顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)患者烏司他丁6 000 U/kg進行預處理，處理組TNF-α水平較未處理組降低，本研究結(jié)果與其一致。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)期間IL-1β水平明顯升高，術(shù)畢時達到峰值，且術(shù)后24 h和術(shù)后72 h的IL-1β水平逐漸降低；烏司他丁組患者術(shù)畢即刻、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h 血清IL-1β水平下降程度較對照組更明顯，表明烏司他丁能夠有效地降低手術(shù)后機體的炎癥反應。有研究顯示，烏司他丁的抗炎作用與激活核因子κB有關(guān)[18]。

大鼠手術(shù)致腦損傷模型顯示，腦水腫的達峰時間是術(shù)后24 h，手術(shù)后3 d開始減輕[19]。因此，本研究選擇在術(shù)后第1天行頭顱CT檢查評價術(shù)后腦水腫情況，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后第1天腦水腫評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。既往研究表明，烏司他丁可減輕腦創(chuàng)傷后24 h腦水腫程度[20]。在心搏驟停誘發(fā)的全腦缺血模型中，烏司他丁可以降低促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)并減輕腦組織水腫程度[21]。本研究與上述研究結(jié)果不一致的原因可能是：①本研究為臨床研究，而上述兩項研究為動物實驗。②既往臨床研究表明，腦出血患者連續(xù)輸注烏司他丁可以改善患者神經(jīng)功能缺損，減輕腦水腫程度[22]。本研究采用烏司他丁單次給藥方式，可能不足以對患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生明顯的保護作用。改變給藥方式、增加劑量和給藥次數(shù)可能會改善術(shù)后轉(zhuǎn)歸，但仍有待進一步研究的證實。③腫瘤類型(良/惡性)、手術(shù)引起直接損傷的程度也是影響術(shù)后腦水腫的重要原因。

此外，本研究樣本量較少，納入幕上腫瘤患者包括不同級別膠質(zhì)瘤和不同類型腦膜瘤，盡管兩種腫瘤類型的患者例數(shù)相同，但不同類型腫瘤手術(shù)的難度不同、創(chuàng)傷亦不同，可能對研究結(jié)果有一定影響；且本研究未能排除術(shù)后使用脫水藥物和白蛋白對患者術(shù)后腦水腫的影響，故本研究結(jié)論仍需要大樣本、多中心臨床試驗的進一步證實。

綜上所述，烏司他丁6 000 U/kg可有效抑制腦腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后炎癥反應，但對減輕術(shù)后腦水腫無明顯作用。