穆青青，丁傳剛

(1.大理大學臨床醫(yī)學院，云南 大理 671000； 2.大理大學第一附屬醫(yī)院兒科，云南 大理 671000)

癲癇是兒童時期最常見的神經系統(tǒng)疾病，我國整體患病率為16/10萬～51/10萬[1]。兒童大腦皮質功能發(fā)育尚未完全，血腦屏障功能較弱，因而更易引起大腦強烈興奮，從而導致大腦神經細胞的異常放電，患兒突然出現(xiàn)驚厥、肌肉抽搐甚至認知障礙，長期、頻繁的異常放電發(fā)作會導致腦損傷，甚至出現(xiàn)持久性神經精神障礙[2]。若癲癇未得到及時、規(guī)范的治療與控制，將嚴重影響患兒的生長發(fā)育和身心健康，消磨患兒意志，打擊患兒自尊心，造成一些不可逆性損傷。從安全、經濟、有效方面分析，長期口服抗癲癇藥物仍是治療癲癇的主要方法。隨著研究的深入和科技的發(fā)展，兒童癲癇的診療水平不斷提高。近年來世界權威機構包括國際抗癲癇聯(lián)盟 (International League Against Epilepsy，ILAE)、美國癲癇協(xié)會、美國神經病學會以及中國抗癲癇協(xié)會等均制訂了與癲癇相關的臨床指南，隨著臨床病因診斷、基因篩查、動態(tài)腦電圖等診斷技術以及國際醫(yī)療水平的飛速發(fā)展，癲癇的診療更加規(guī)范。經正規(guī)治療后，大部分患兒的癲癇癥狀可得到有效緩解及控制?，F(xiàn)就兒童癲癇的診治進展予以綜述。

1 癲癇臨床診斷及分類進展

1.1癲癇的臨床診斷 癲癇不是單獨的疾病實體，而是不同疾病病因基礎、臨床表現(xiàn)各異但以反復發(fā)作為共同特征的慢性腦部疾病狀態(tài)。傳統(tǒng)觀點認為，間隔24 h臨床上出現(xiàn)2次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作即可確診為癲癇[3]。2005年ILAE對癲癇定義進行了修訂，指出如果腦部有持久性導致癲癇的傾向，只要1次癲癇發(fā)作即可診斷[4]。2014年ILAE再次修訂了癲癇定義，只有1次癲癇發(fā)作即可診斷為癲癇，對于這次發(fā)作：①至少有2次非誘發(fā)性或非反射性發(fā)作，間隔>24 h；②未來10年再發(fā)癲癇的風險與2次非誘發(fā)性發(fā)作后再發(fā)風險概率大致相同(至少>60%)；③確診為癲癇綜合征。滿足任何一種即可診斷為癲癇[3]。癲癇發(fā)作概率增加的依據(jù)：①腦電圖提示癲癇樣放電異常；②頭顱影像提示腦部有結構性異常；③有腦損傷病史；④夜間發(fā)作[5]。

1.2癲癇的分類進展 1981年ILAE提出將癲癇發(fā)作分為部分起源和全面起源[6]。2001年ILAE對1981年分類中癲癇發(fā)作期的一些描述癥狀的術語進行了一定的規(guī)范[7]。2017年ILAE對癲癇發(fā)作類型再次進行修訂，新修訂的癲癇發(fā)作有兩個版本，分別是基礎版和擴展版(圖1、2)[8]，兒童和成人均適用于此新的標準，但不適用于新生兒，新生兒有一個單獨的分類標準。新修訂的癲癇分類標準如下[9]：①根據(jù)患兒發(fā)作類型可分為局灶性、全面性以及不能確定的發(fā)作類型；②癲癇類型分為局灶性、全面性、兼有全面性及局灶性、不能確定分類的癲癇；③根據(jù)病因學分為結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明。結合患兒臨床體征及相關輔助檢查綜合做出癲癇綜合征的診斷。

ILAE：國際抗癲癇聯(lián)盟

2 治療藥物

2.1左卡尼汀 左卡尼汀又稱為維生素BT或肉堿，是一種廣泛存在于食物中的必需類維生素。研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀有助于改善癲癇患兒的生長發(fā)育及代謝，還能降低藥物的不良反應發(fā)生率，尤其是對抗癲癇藥物(如丙戊酸鈉)引起的繼發(fā)性肉堿缺乏癥更有意義[10]。左卡尼汀在體內主要有游離肉堿和酯酰肉堿兩種形式，其主要功能是攜帶和轉運活化的脂肪酸以改善脂類代謝異常，從而為機體提供各種代謝活動所需的能量，具有保護心臟、肝臟及抗疲勞等作用[10-13]。左卡尼汀在嬰幼兒體內合成能力很低，僅為成人的10%～30%，且嬰幼兒生長發(fā)育速度快，對左卡尼汀的生理需求量更高，若患兒長期應用抗癲癇藥物會導致患兒體內左卡尼汀含量更低，患兒用藥期間如出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、肌張力低、學習能力下降時一定要及時監(jiān)測患兒血液中的游離肉堿和酯酰肉堿[2]。未來對于左卡尼汀在癲癇治療中的應用還需進行更深入的研究。

ILAE：國際抗癲癇聯(lián)盟

2.2左乙拉西坦 左乙拉西坦的抗癲癇機制尚不完全明確，可能與以下機制有關：①與腦組織內親和性良好的突觸囊泡蛋白2A結合后可以抑制腦內癲癇樣放電；②抑制鈣離子通道；③通過解除負性變構劑，有效抑制神經中樞，在調節(jié)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體的基礎上有效增加GABA的水平，從而抑制神經元回路形成[14]。左乙拉西坦對各種類型的癲癇發(fā)作均有效，包括局灶性和全面性[15]，其作為單一療法治療兒童癲癇的療效也已得到證實[15-17]。羅蘭多癲癇是兒童最常見的局灶性癲癇綜合征，又稱良性癲癇伴中央顳葉棘波[18]，主要影響學齡前兒童和學齡兒童，有可能會影響兒童的認知問題[19]，部分患兒在使用左乙拉西坦后智力功能有所改善[20]。對于學齡前及學齡期兒童的用藥選擇上，臨床醫(yī)師應慎重考慮其認知問題[21]。

2.3脂肪酸類(丙戊酸鈉) 丙戊酸鈉是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥，具有廣譜、起效快、復發(fā)少等優(yōu)點，首選用于癲癇小發(fā)作、大發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作[8,22]。丙戊酸鈉可能的作用機制如下：丙戊酸鈉透過血腦屏障，通過阻滯γ-氨基丁酸轉氨酶(γ-aminobutyric acid transaminase，GABA-T)和丁醛酸脫氫酶抑制GABA降解，通過活化谷氨酸脫羧酶促進GABA合成，從而降低神經元興奮性，進而發(fā)揮抗癲癇效果[23]。兒童對丙戊酸鈉的耐受性良好，不良反應相對較少，常見不良反應有消化不良、腹瀉、惡心、嘔吐等，肝毒性是較為嚴重的不良反應，丙戊酸鈉血藥濃度越高，肝損害發(fā)生率越高[24]。因此，臨床應用時一定要及時監(jiān)測患兒的血藥濃度，以及時調整丙戊酸鈉劑量，從而提高療效。

2.4苯二氮類(咪達唑侖) 咪達唑侖是一種新型苯二氮類藥物，可通過興奮苯二氮類受體發(fā)揮抗癲癇作用。咪達唑侖常用于麻醉前鎮(zhèn)靜，具有顯著的抗驚厥作用，當體內pH值恢復至正常水平時，咪達唑侖可轉化為高親脂性物質而易透過血腦屏障，與驚厥終止受體結合，抑制膠質細胞谷氨酸載體反向轉運，減少谷氨酸分泌量，提高治療效果[25]。咪達唑侖起效快、半衰期短，用藥后無耐藥性和戒斷癥狀，不良反應輕，安全性高；其還能有效縮短癲癇發(fā)病持續(xù)時間，延長兩次癲癇發(fā)作之間的緩解時間，降低癲癇發(fā)作頻率，常用于嬰幼兒癲癇的治療[26]。

2.5亞氨基苷類(卡馬西平) 卡馬西平作為抗精神類藥物，也是一種傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，是治療全面性發(fā)作和部分發(fā)作的首選之一?？R西平對部分發(fā)作更有效，但單獨使用療效不佳，可聯(lián)合丙戊酸鈉、拉莫三嗪等提高藥效。卡馬西平可以抑制谷氨酸釋放，從而抑制過度興奮的神經元細胞，降低突觸間傳遞，降低鈣離子、鈉離子通道的通透性，改變神經元的電生理特性，穩(wěn)定神經細胞膜，抑制癲癇病灶及周圍神經元放電，從而發(fā)揮抗癲癇作用[27]。常見不良反應有嗜睡、頭痛、復視、視力模糊、皮疹、低鈉血癥、中性粒細胞減少、水腫、體液潴留等。

2.6奧卡西平 奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，耐受性較好，是臨床治療兒童癲癇的一線藥物。奧卡西平主要用于局限性、全身性癲癇發(fā)作，藥效稍強于卡馬西平，控制顳葉癲癇發(fā)作效果顯著。奧卡西平給藥后經胃腸道吸收，有效通過血腦屏障，阻斷體內電壓依賴性鈉離子通道和鉀離子通道，抑制反復的神經放電現(xiàn)象和突觸興奮傳遞，防止受損的大腦組織再次發(fā)生損傷，改善認知功能[28]。常見不良反應有肝腎功能損傷以及頭暈、頭痛、震顫、共濟失調等神經系統(tǒng)癥狀。單獨用藥后患兒更易發(fā)生不良反應，聯(lián)合左乙拉西坦用藥后安全性更高。

2.7GABA類似物(加巴噴丁、氨己烯酸)

2.7.1加巴噴丁 加巴噴丁即1-氨甲基-環(huán)己烷乙酸，是一種人工合成的新型抗癲癇藥物，主要用于成人及12歲以上兒童伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的輔助治療，也可用于3～12歲兒童部分性發(fā)作的輔助治療。雖然加巴噴丁的結構與GABA相似，但不能與GABA受體結合，可產生GABA樣抑制效應，增加GABA合成，減少GABA降解，升高抑制性遞質GABA的水平，抑制突觸后膜的鈣離子通道，阻斷病變神經異常放電；通過影響周圍神經或大部分中樞神經系統(tǒng)，調整異常感覺信息在脊髓中的加工處理過程，從而發(fā)揮抗癲癇作用[29]。加巴噴丁吸收快，不與血漿蛋白結合，不在體內代謝，也不與其他抗癲癇藥物相互作用，常見的不良反應有眩暈、嗜睡、共濟失調、周圍性水腫，腹瀉、便秘、眼球震顫、感覺異常等，以上癥狀在用藥早期出現(xiàn)較多，患兒多能逐步耐受[30]?；純号加幸曈X障礙 (弱視、復視) 、抑郁及情緒化傾向，停藥后逐漸消失。過量時可發(fā)生嚴重腹瀉、頭痛、口齒不清、淡漠甚至死亡。臨床應用時應注意加巴噴丁的劑量以及增加劑量的速度，以免出現(xiàn)嚴重不良反應。

2.7.2氨己烯酸 氨己烯酸也是人工合成的氨基酸，是GABA衍生物。氨己烯酸是GABA-T特異性的不可逆抑制劑，可通過血腦屏障，GABA-T可抑制GABA的分解代謝，從而使突觸間隙中GABA的水平升高。氨己烯酸既可以抑制GABA神經膠質吸收，也可以抑制GABA釋放，減少谷氨酸或谷氨酰胺在神經元和細胞間的循環(huán)，從而抑制癲癇發(fā)作[31-32]。2012年美國神經病學學會和美國兒童神經病學委員會更新指南中指出，促腎上腺皮質激素或氨己烯酸是短期治療嬰兒痙攣的首選[33]。2016年多個德語國家協(xié)作的跨學科指南委員會發(fā)布的最新的嬰兒痙攣治療指南中指出，促腎上腺皮質激素、皮質激素、氨己烯酸同為治療嬰兒痙攣的一線藥物[34]。氨己烯酸可有效控制嬰兒痙攣，部分患兒單藥治療即可獲得滿意療效，但有效劑量存在個體差異[32]。氨己烯酸不良反應有嗜睡、食欲不振、腹瀉、視野缺損等，其中視野缺損最為嚴重，可能是永久性的[32]。

2.8氯酪蛋白 氯酪蛋白是一種選擇性5-羥色胺受體激動劑，其受體僅限于中樞神經系統(tǒng)。目前關于氯酪蛋白抗癲癇作用的研究較少，機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏5-羥色胺2C受體的小鼠具有較低的驚厥閾值，且在斑馬魚模型中氯酪蛋白減少了癲癇的發(fā)作[35-36]。氯酪蛋白不影響心臟瓣膜5-羥色胺2B受體，其是美國食品藥品管理局批準的減肥藥。氯酪蛋白最常見的不良反應是食欲下降、注意力下降、體重減輕[37]。兒童期難治性癲癇(如Dravet綜合征)會導致患兒發(fā)育遲緩，生活質量受損以及死亡率增加[37]，對于這些患兒目前尚缺乏安全有效的抗癲癇藥物。氯酪蛋白可能是兒童難治性癲癇的潛在治療藥物，但目前數(shù)據(jù)及樣本尚不完善，我國也未開展廣泛研究，治療效果及潛在不良反應有待觀察。

2.9生酮飲食(ketogenic diet，KD) KD療法是一種類似于禁食狀態(tài)(高脂肪、低碳水化合物)的飲食療法，該療法對難治性癲癇患兒的認知和行為均無影響且耐受性良好[38]。KD現(xiàn)已廣泛用于難治性癲癇的治療，隨著年齡的增長，大腦利用和攝取酮體的能力下降，因而兒童采用KD抗癲癇的效果更佳。KD療法控制癲癇發(fā)作的機制可能如下：禁食條件下機體主要依靠燃燒脂肪攝取能量，脂肪燃燒后有酮體生成，此時酮體將作為大腦的能量來源[39]；酮體另一潛在的抗癲癇機制是增加抑制性神經遞質神經肽Y 的水平[40]。KD可通過增加大腦中GABA的水平降低谷氨酸水平，從而達到抗癲癇作用[41-42]。目前有多種KD飲食方案，如經典KD、中鏈三酰甘油飲食、改良阿特金斯飲食以及低血糖指數(shù)治療[43]。KD療法早期常見的不良反應是代謝性酸中毒和胃腸道表現(xiàn)，維持階段最常見的不良反應是血脂異常和胃腸改變[44-45]。對于可能的不良反應應加強隨訪及監(jiān)測，提前積極應對。

2.10大麻二酚 大麻二酚是一種具有中樞神經系統(tǒng)活性的新型化合物，與其他大麻素(如四氫次大麻酚)不同，不會產生興奮性。大麻二酚對內源性大麻素受體的親和力較低，可能是通過其他機制調節(jié)神經元興奮性。目前大麻二酚可能的抗癲癇機制包括：對神經系統(tǒng)的抗炎作用，對大麻素受體的反向激動，調節(jié)神經通道以及增強大麻素的作用[46]。大麻二酚被認為是一種潛在的治療藥物，純大麻二酚有助于減輕耐藥癲癇患者的發(fā)作次數(shù)，包括Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征[47]。藥物級合成大麻二醇口服液的安全性好、耐受性佳，常見的不良反應有嗜睡、貧血和腹瀉[48-49]。目前大麻二酚還未在國內廣泛推廣，臨床療效有待觀察。

2.11免疫球蛋白 免疫球蛋白是一種免疫調節(jié)劑。部分癲癇患兒(尤其難治性癲癇)的免疫功能存在異常。癲癇發(fā)作時患兒腦組織神經元過度放電導致腦組織缺血、缺氧，從而使神經內分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂，最終導致免疫狀態(tài)異常。靜脈免疫球蛋白治療癲癇的機制可能為靜脈免疫球蛋白的主要成分免疫球蛋白G可穿過血腦屏障，顯著增加血腦屏障中免疫球蛋白G的水平，并到達大腦集中發(fā)揮作用[50]。靜脈應用免疫球蛋白可以調節(jié)血漿γ干擾素、白細胞介素-6、白細胞介素-8等的水平，進而調節(jié)機體的免疫功能[50]。

3 結 語

兒童癲癇有其自身特點，大部分患兒發(fā)病年齡小，肝腎功能發(fā)育不完善，對癲癇藥物的代謝及排泄能力差，藥物容易蓄積進而產生不良反應，因此及時監(jiān)測血藥濃度非常重要。每個患兒癲癇發(fā)作情況不同，這就要求兒科臨床仔細觀察、認真思考每種藥物應用于臨床后所呈現(xiàn)的臨床效應，應根據(jù)患兒的個體差異采用個體化治療方案。深入探究兒童癲癇病因、發(fā)病機制、預后，及時準確地診斷患兒癲癇發(fā)作類型、選擇最佳治療藥物、觀察不良反應是每一個兒科醫(yī)師需要具備的基本素養(yǎng)。