劉 鑫，朱喬丹，邵智穎，楊 菁，顏美瑩，劉俊平，徐 棟，王立平（通訊作者）

（1中國(guó)科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 浙江 杭州 310022）

（2中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 浙江 杭州 310022）

（3浙江省腫瘤醫(yī)院 浙江 杭州 310022）

（4浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，來(lái)源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），可分為遺傳型（25%）和散發(fā)型（75%），約占甲狀腺癌的2%[1-2]。MTC的發(fā)病率雖然不高，但其死亡率占甲狀腺癌的13.4%[3]，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率占七成以上[4]，有10%的患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)放化療均不敏感，且存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接影響患者預(yù)后，因此早期診斷及外科手術(shù)干預(yù)十分重要[5-6]。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）推薦MTC患者的外科標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，若影像學(xué)提示側(cè)頸部淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移則需加做淋巴結(jié)清掃[1]。超聲已作為MTC的首選影像學(xué)檢查，但中央?yún)^(qū)及側(cè)頸轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的漏診率較高，有文獻(xiàn)報(bào)道MTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的超聲識(shí)別整體敏感性較低，中央?yún)^(qū)為6%，側(cè)頸部為56%[7]。因此，從癌結(jié)節(jié)超聲征象入手，研究影響MTC發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素顯得尤為重要，可為進(jìn)一步結(jié)合其它影像學(xué)檢查及必要時(shí)擴(kuò)大外科頸部淋巴結(jié)清掃范圍提供一些參考。本研究回顧性分析了85例手術(shù)病理證實(shí)的MTC，具體如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2009年4月—2018年10月收治的甲狀腺髓樣癌患者85例，全部患者經(jīng)頭頸外科手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為MTC。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，分為有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組40例與無(wú)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組45例?；颊叩馁Y料通過(guò)醫(yī)院的電子病歷或病案室獲取。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)外院甲狀腺手術(shù)史、我院初治患者；術(shù)前我院超聲圖文資料完整，術(shù)后病理證實(shí)為MTC。排除標(biāo)準(zhǔn)：頸部和甲狀腺有既往手術(shù)史；有頸部放療病史；術(shù)前未在我院行超聲檢查或超聲圖文資料不全者。

1.2 方法

1.2.1檢查方法 85例患者均在我院行術(shù)前超聲檢查，采用東芝-Aplio400/GE-E9/Siemens-3000等超聲診斷儀，采用淺表探頭（頻率：7～12MHz），檢查前囑患者仰臥，充分暴露頸部，掃查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)情況，記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小、形態(tài)、邊緣、縱橫比、結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系、內(nèi)部血流、有無(wú)鈣化等信息。

1.2.2圖像分析 由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資超聲醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立分析預(yù)存圖像，存在分歧時(shí)討論決定。超聲圖像分析包括甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量（單灶，多灶）、大?。ā?5mm，＞15mm）、邊緣（光整，不光整）、形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、與包膜關(guān)系（觸及包膜、未觸及包膜）、縱橫比（＞1，≤1）、鈣化（有，無(wú)）、內(nèi)部血流（0級(jí)，≥1級(jí)）。對(duì)于結(jié)節(jié)大小的分組，根據(jù)ROC曲線分析所得最佳診斷值為15.5（曲線下面積0.748、P值＜0.001），故選取15mm作為臨界值。對(duì)于多發(fā)結(jié)節(jié)患者，選取最大結(jié)節(jié)進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分組后采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。多因素檢驗(yàn)采用二元logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

MTC患者共85例，男46例（54.12%），女39例（45.88%）；年齡8～77歲，平均50.11±13.34歲。85例MTC患者中，分為有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組40例（僅側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央?yún)^(qū)+側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占47.06%）與無(wú)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組45例（僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占52.94%）。其中無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者28例（32.94%），僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者17例（20%），僅側(cè)頸部轉(zhuǎn)移5例（5.88%），中央?yún)^(qū)+側(cè)頸部轉(zhuǎn)移35例（41.18%）。

2.2 超聲特征分析

①無(wú)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（共45例）：甲狀腺結(jié)節(jié)大小5～51mm，平均為16.73±10.882mm。以15mm為界，≤15mm共30例，＞15mm共15例。②有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（共40例）：甲狀腺結(jié)節(jié)大小6～61mm，平均為27.20±14.03mm；以15mm為界，≤15mm共10例，＞15mm共30例。超聲特征的單因素卡方分析顯示：MTC癌結(jié)節(jié)邊緣不光整、形態(tài)不規(guī)則、結(jié)節(jié)觸及甲狀腺包膜、血流信號(hào)≥1級(jí)、結(jié)節(jié)＞15mm是影響患者發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素（P＜0.05）。癌結(jié)節(jié)有無(wú)鈣化、數(shù)量、縱橫比暫未發(fā)現(xiàn)與MTC患者發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體分布見(jiàn)表1。

表1 超聲特征與側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的單因素分析結(jié)果

2.3 超聲特征的多因素logistic回歸分析

納入MTC癌結(jié)節(jié)邊緣、形態(tài)、與包膜關(guān)系、數(shù)量、內(nèi)部血流、結(jié)節(jié)大小共6個(gè)因素構(gòu)建多因素logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：髓樣癌結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則、癌結(jié)節(jié)觸及甲狀腺包膜對(duì)發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045、P=0.037）。髓樣癌結(jié)節(jié)數(shù)量、大小、邊緣、內(nèi)部血流暫未發(fā)現(xiàn)與MTC患者發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體詳見(jiàn)表2。

表2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

甲狀腺髓樣癌（MTC）是來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率較低，惡性程度較高，死亡率占比較高[1-2]。MTC易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,本研究中MTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為67.06%（57/85），與文獻(xiàn)[4]中提到的70%基本一致。目前ATA指南推薦超聲檢查沒(méi)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的MTC患者行甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[1]。由于發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MTC患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素，直接影響患者的預(yù)后[4,6]，有無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均需預(yù)防性清掃，且側(cè)頸部淋巴結(jié)預(yù)防性清掃適應(yīng)癥仍存在爭(zhēng)議，因此術(shù)前識(shí)別MTC側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有重要的臨床價(jià)值，可以提示外科擴(kuò)大頸部淋巴結(jié)的清掃范圍，從而改善患者的預(yù)后。

超聲由于安全、無(wú)創(chuàng)已成為甲狀腺疾病的首選檢查，但在識(shí)別MTC頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)時(shí)的敏感性較低[7]。本研究從確診的MTC癌結(jié)節(jié)的超聲圖像特征出發(fā),試圖發(fā)現(xiàn)一些特征與其側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在相關(guān)性。本研究中的病例幾乎全為低回聲、實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，故選取癌結(jié)節(jié)的大小、數(shù)量、縱橫比、邊緣、形態(tài)、結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系、鈣化、內(nèi)部血流共8個(gè)因素研究其與發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。Oh等[8]研究中指出，超聲特征中：結(jié)節(jié)直徑（＞15mm）、形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整呈毛刺狀、病灶位于包膜下的MTC有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而在本研究中，超聲特征單因素卡方分析顯示：結(jié)節(jié)＞15mm（P＜0.001）、結(jié)節(jié)觸及包膜（P＜0.001）、結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則（P＜0.001）、內(nèi)部血流信號(hào)≥1級(jí)（P=0.024）、結(jié)節(jié)邊緣不光整（P=0.046）是影響MTC患者發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，與Oh等的結(jié)論基本相符。多因素logistic回歸分析顯示結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則（P=0.045）、結(jié)節(jié)觸及包膜（P=0.037）是MTC發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而結(jié)節(jié)內(nèi)部血流信號(hào)≥1級(jí)（P=0.967）、結(jié)節(jié)＞15mm（P=0.079）、結(jié)節(jié)邊緣不光整（P=0.770）不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中結(jié)節(jié)＞15mm發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為66.67%（30/45），結(jié)節(jié)＜15mm發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為33.33%（10/30），在單因素分析中結(jié)節(jié)＞15mm更易發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001），而多變量logistic回歸分析顯示其沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，筆者認(rèn)為這種差異可能是由于較小的樣本量導(dǎo)致的。本研究中結(jié)節(jié)觸及甲狀腺包膜的共52例，其中結(jié)節(jié)＞15mm有38例（73.08%），血流信號(hào)≥1級(jí)有46例（88.46%）。結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則的共51例，其中結(jié)節(jié)＞15mm有32例（62.75%），血流信號(hào)≥1級(jí)有40例（78.43%），可以看出形態(tài)不規(guī)則、觸及包膜的結(jié)節(jié)大部分直徑都大于15mm且存在血流信號(hào)，這也解釋了多因素邏輯回歸中這兩項(xiàng)P＜0.05。本研究還顯示，57例存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC中，出現(xiàn)對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共9例（15.8%），占比較高，這提示我們?cè)谌粘３暪ぷ髦校l(fā)現(xiàn)一側(cè)可疑MTC時(shí)，除了對(duì)同側(cè)淋巴結(jié)進(jìn)行重點(diǎn)掃查，對(duì)側(cè)淋巴結(jié)情況也需重點(diǎn)關(guān)注。

本研究存在一定的局限性：①回顧性研究的樣本量偏小，存在選擇性偏倚；②對(duì)于超聲圖像的判讀，觀察者間的一致性存在偏倚；③患者的手術(shù)方式及術(shù)前除超聲外的其他影像評(píng)估缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待更大樣本且手術(shù)方式及術(shù)前全面影像評(píng)估一致的MTC，進(jìn)一步研究發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜上所述，大多數(shù)MTC患者的手術(shù)方式為甲狀腺切除術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，側(cè)頸部淋巴結(jié)是否行預(yù)防性清掃存在爭(zhēng)議。本研究中，嘗試將85例MTC患者進(jìn)一步分成有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、無(wú)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則、結(jié)節(jié)觸及甲狀腺包膜是MTC發(fā)生側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，提示外科在處理此類MTC時(shí)可考慮擴(kuò)大頸部淋巴結(jié)清掃的范圍，進(jìn)而改善患者預(yù)后。