陸超凡，冷曉梅

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthrits, PsA)是一種臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的骨關(guān)節(jié)疾病，與銀屑病高度相關(guān)。銀屑病關(guān)節(jié)炎存在明顯的家族聚集性，早在1973年Moll等[1]證實PsA患者一級親屬患PsA的再顯風(fēng)險率(recurence risk ratio, λ1)是55，這一點在后續(xù)的試驗中進一步得到證實，一項在加拿大人群中進行的家族聚集性研究提示PsA患者的一級親屬中患PsA的再顯風(fēng)險率是30.4，而PsA患者一級親屬患銀屑病的再顯風(fēng)險率是 7.2[2]，提示相比銀屑病，遺傳因素在銀屑病關(guān)節(jié)炎中扮演著更加重要的角色。

1 主要組織相容性復(fù)合體

主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibi-lity complex，MHC)區(qū)域，也稱人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)復(fù)合體，作為遺傳信息高度集中的區(qū)域，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起重要作用。目前已經(jīng)證實多種基因與PsA相關(guān)。

1.1 HLA-Cw06

HLA-Cw06與銀屑病的高度相關(guān)性已得到普遍公認，且與更早的發(fā)病年齡、陽性家族史相關(guān)[3]。同時在銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者中，HLA-Cw06陽性率明顯高于正常人群，皮膚癥狀出現(xiàn)的時間也更早[4-6]。HLA-Cw06陽性的患者臨床上更易出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)炎，并且與骶髂關(guān)節(jié)炎的發(fā)生呈負相關(guān)[2, 7]，這類患者從銀屑病進展至關(guān)節(jié)炎的間隔更長[8]。HLA-C*06:02陰性的PsA患者對阿達木單抗(adalimumab)治療反應(yīng)優(yōu)于IL12/IL23抑制劑優(yōu)特克單抗(ustekinumab)[9]。但近期有大宗數(shù)據(jù)研究提出相反觀點，在校正PsA患者銀屑病發(fā)病年齡后，發(fā)現(xiàn)HLA-C*06:02等位基因與PsA無關(guān)，認為其在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者陽性率的升高與銀屑病本身相關(guān)[10-11]。

1.2 HLA-B27

早在1974年Brewerton等[12]研究發(fā)現(xiàn)HLA-B27在PsA患者出現(xiàn)的頻率升高，且與中軸病變相關(guān)。近些年HLA-B27在銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者中的陽性率在文獻中的報道由20%至35%不等[6, 13-14]，高于一般人群，也高于銀屑病患者，但低于強直性脊柱炎的患者。HLA-B27陽性的患者更容易出現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)的受累和附著點炎，尤其是超聲下附著點炎[15-17]，其中軸及外周關(guān)節(jié)受累的起病時間往往更早[18]，同時HLA-B27陽性的患者出現(xiàn)對稱性骶髂關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎機率更高[19]。

1.3 其他MHC基因

除了上述2個得到廣泛認可的基因外，越來越多與銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)的HLA等位基因得到證實，如HLA-B38、B39、HLA-B08、HLA-Cw*12、HLA-DR7、HLA-DRB1*0402[19-24]。一項研究納入了3038例PsA患者和3 098例皮膚銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)HLA-B第45位氨基酸可能是PsA與尋常型銀屑病存在差異的原因[25]。一些基因單倍型也被證實與PsA相關(guān)：HLA-B*18-C*07、HLA-B*27-C*01、HLA-B*27-C*02、HLA-B*38-C*12、HLA-B*08-C*07、HLA-B*57-C*06[20]。不同的MHC基因與特異的臨床表現(xiàn)相關(guān)，如HLA-B38、39更易表現(xiàn)周圍關(guān)節(jié)受累，B*08:01:01-C*07:01:01的基因組合與關(guān)節(jié)腫脹、破壞，不對稱的骶髂關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎相關(guān)[26-27]。同時，攜帶不同HLA抗原的患者預(yù)后也不同。單獨存在的HLA-B39、同時存在HLA-B27和HLA-DR7，存在HLA-DQw3 而缺乏HLA-DR7都提示更差的預(yù)后，而攜帶HLA-B22的PsA患者預(yù)后更佳[28]。

2 非MHC基因

2.1 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)作為T細胞分泌的細胞因子之一，在PsA患者皮膚及滑膜組織中水平明顯升高[29]，TNF增加破骨細胞前體細胞、RANKL水平，促進骨破壞的發(fā)生[30]。TNF基因多態(tài)性TNF-857T、TNF-238 A、TNF+489A、TNF-308G與PsA易感性相關(guān)，且TNF-857T獨立于HLA-Cw06與銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病呈現(xiàn)相關(guān)性[31-34]，而存在TNF-308A/G基因型提示更低的患病風(fēng)險即為保護性基因[35]。上述TNF-857T、TNF-238 A、TNF-308A/G的作用也經(jīng)過LOURES等[36]進行的一項meta分析進一步證實。腫瘤壞死因子抑制劑作為PsA的重要治療藥物之一，其對于改善皮膚、關(guān)節(jié)癥狀、延緩關(guān)節(jié)毀損的有效性早已得到公認[37-38]。此外TNF基因多態(tài)性可預(yù)測藥物反應(yīng)，指導(dǎo)臨床治療選擇。如TNFR SF1A c.625+10A>G和抗TNF-α治療的延遲反應(yīng)相關(guān)[39]，依那西普對TNF+489G 陽性的患者治療有效, 而阿達木單抗則對TNF+489 A/A 單體型的PsA治療反應(yīng)更佳。

2.2 白介素

2.2.1 IL-4/IL-13

白介素(Interleukin，IL)-4是由肥大細胞、TH2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞分泌的免疫調(diào)節(jié)劑，IL-4與IL-4Rα或IL-13Rα1結(jié)合后通過JAK磷酸化 STAT6從而實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)IFN、TNF介導(dǎo)的信號通路[40]。IL-4受體(IL4R)SNP I50V(rs1805010)被認為與快速侵蝕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)[41]，同樣在PsA患者中也發(fā)現(xiàn)這樣的關(guān)聯(lián)，IL4R I50V的單倍型AA與PsA患者的關(guān)節(jié)侵蝕相關(guān)[42]。位于染色體5q31的IL-13基因證實與銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎均相關(guān)[43]，但既往研究中的銀屑病患者中并未除外PsA患者，后續(xù)試驗證實I型尋常型銀屑病與IL-13無關(guān)，這意味著IL-13基因可能為PsA特異性基因[44]。

2.2.2 IL-23/TH17通路

2.2.2.1 IL-23/IL-23R：IL-23是一種由IL-12p40、IL-23p19兩個亞單位通過二硫鍵構(gòu)成的復(fù)合體，其中p19為IL-23特有的亞基，而p40與IL-12共有。IL-23主要由角化細胞、活化的抗原呈遞細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞等分泌[45]。當(dāng)IL-23與IL-23R受體結(jié)合后募集Janus激酶2(Jak2)，酪氨酸激酶2(Tyk2)，最終介導(dǎo)下游的STAT3，STAT4磷酸化[46]。一方面IL-23作為一種促炎癥因子，誘導(dǎo)原始T細胞分化為TH17細胞及IL-17A/F釋放，對于TH17細胞擴增起到關(guān)鍵作用[47]。另一方面，IL-23可獨立于TH17細胞，在骨平衡及重塑起到關(guān)鍵作用：通過上調(diào)RANKL誘導(dǎo)破骨細胞生成[48]。

而關(guān)于IL-17、IL-23基因與PsA的關(guān)聯(lián)研究進一步證實了IL-23/TH17通路在PsA中的關(guān)鍵作用。IL12B(rs3212227)、IL12B(rs6887695)、IL23A(rs2066808)都證實與PsA易感性相關(guān)[36]。一項大型病例對照研究共納入1 962例PsA患者和8 923例對照，研究發(fā)現(xiàn)表明IL23R(rs12044149)T/G與PsA易感性相關(guān)(OR1.4,P<2.25×10-15)，并且將位于IL-23R基因座位上的銀屑病相關(guān)SNP rs9988642、強直性脊柱炎相關(guān)的SNP rs11209026共同納入分析，SNP rs12044149仍然與PsA顯著相關(guān)(P=2.4×10-14)，高度提示其為PsA特異性基因，并在后續(xù)試驗中得到進一步證實[49-51]。其中SNP rs12401432 GG基因型更容易出現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)受累[52]。

2.2.2.2 TH17/IL-17通路:TH17正常工作下釋放效應(yīng)細胞因子如 IL-17, IL-21, IL-22 及 GM-CSF 從而抵抗細胞外的病菌以及參與屏障免疫功能，但在銀屑病及PsA患者的受累皮膚[53]及關(guān)節(jié)滑膜中，IL-17水平明顯升高，提示TH17細胞過度活化，并激活一系列目標(biāo)效應(yīng)細胞：角質(zhì)細胞、破骨細胞、B細胞、巨噬細胞從而導(dǎo)致疾病特異炎癥反應(yīng)。IL-17家族包括六個成員，即IL-17A、B、C、D、E和F。其中，IL-17A是銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎中與IL-17相關(guān)的炎癥活性的主要效應(yīng)物。IL-17F也起著類似的重要作用，與IL-17A密切相關(guān)，因此可以作為異二聚體分泌[54]。多種IL-17的SNP：IL17A(rs2275913)AA/GA、IL17F(rs763780)、IL17E(rs79877597)被證實PsA相關(guān)[33, 55]。IL-17 A(rs2275913 and rs10484879), IL-17F(rs763780)and IL17RA(rs4819554)SNPs提示對依那西普的良好治療反應(yīng)[56]。目前針對IL-23/TH17通路上多個環(huán)節(jié)的治療藥物都已問世，針對IL-12、IL-23共同亞基p40的Ustekinumab、針對IL-17RA的Brodalumab、IL-17A的Ixekizumab、Secukinumab、IL-23 p19亞基的Guselkumab、Risankizumab、Tildrakizumab等，除Ustekinumab、Secukinumab已獲FDA批準(zhǔn)用于PsA，其余的均暫只獲批治療銀屑病，針對PsA仍停留于臨床試驗期間[57-58]，但均已在相關(guān)臨床試驗中證實其良好療效。上述與IL-23/TH17通路相關(guān)相關(guān)基因，有望在后期進一步的研究中篩選出提示治療反應(yīng)的相關(guān)基因位點，指導(dǎo)更精確的醫(yī)療選擇。

2.3 其他

PTPN22編碼酪氨酸磷酸酶，通過抑制TCR信號及選擇性促進I型干擾素來調(diào)節(jié)免疫平衡，PTPN22基因被證實與多種自身免疫性疾病相關(guān)，如RA、SLE、血管炎等[59]，PsA也不例外，且該基因SNP rs2476601(P=1.49×10-9,OR=1.32)達到了全基因組關(guān)聯(lián)水平[60]。RUNX3(rs7536201、rs4649038)、LCE(rs1886734)、TRAFIP3、MICA、ERAP2(rs2248374)等紛紛被試驗證實[61-65]。基因IFIH1(rs35667974)對PsA起到保護作用[66],該基因在I型糖尿病[67]、銀屑病[68]中被證實同樣起到保護作用。

3 全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)是在全基因組水平通過芯片檢測與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，目前針對PsA進行的GWAS有5個(表1)。這些研究一方面在更大樣本上再次驗證了既往研究發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)基因，如HLA-C、IL-12B、IL-23R。另一方面，發(fā)現(xiàn)了一系列全新的PsA易感相關(guān)基因/位點，如TRAF3IP2，其編碼產(chǎn)物Act1是IL-17介導(dǎo)信號通路中的重要組分，IL-17與IL-17 R結(jié)合形成復(fù)合體后募集細胞內(nèi)的Act1，Act1進一步與TRAF3或TRAF6結(jié)合并激活下游NF-kB通路[69]。而IL-17通路在PsA發(fā)病中起到核心作用，針對Act1可能成為潛在治療靶點，而不同TRAF3IP2的變異也可能對疾病的診斷與治療選擇起到作用。相關(guān)GWAS發(fā)現(xiàn)的PsA易感基因/位點有待進一步研究，并轉(zhuǎn)化于臨床應(yīng)用。

表1 PsA相關(guān)GWAS主要結(jié)果

銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種與遺傳因素高度相關(guān)的疾病, 研究已發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病相關(guān)基因。尤其是一些PsA特異性基因的發(fā)現(xiàn)，有助于從銀屑病患者中早期篩選出PsA患者，協(xié)助闡明發(fā)病機制，并指導(dǎo)治療選擇。但由于其遺傳復(fù)雜性，對于其易感基因的篩查，尤其是特異性基因的發(fā)現(xiàn)仍然不足，有待更大樣本以及多中心、多種族的進一步研究。