王孜，張上珠，莊俊玲，陳婧，徐東，曾小峰

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythema-tosus，SLE)作為一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，并發(fā)淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病的風(fēng)險增高[1-2]。另一方面，某些腫瘤也可模擬SLE的臨床與實驗室表現(xiàn)[3]，容易誤診。SLE和腫瘤關(guān)系復(fù)雜，造成診斷困難。本文報道一例診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡多年后確診惰性B細(xì)胞淋巴瘤的病例，對兩者間的關(guān)系進(jìn)行探討，為今后臨床實踐提供經(jīng)驗。

1 病例摘要

患者女性，60歲，背痛、多關(guān)節(jié)痛12年，加重1年。2005年患者出現(xiàn)持續(xù)背部鈍痛，外院查白細(xì)胞低、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)(+)，未治療。逐漸出現(xiàn)雙肩、雙膝關(guān)節(jié)痛，無明顯腫脹，無顴部紅斑、口腔潰瘍等其他癥狀，脾臟大小情況不詳。2016年11月起背痛、關(guān)節(jié)痛加重，查白細(xì)胞3.0×109/L，中性粒細(xì)胞1.8×109/L，血紅蛋白90 g/L，余正常；凝血：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)13 s，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)58 s；ANA(+)均質(zhì)型1∶320；抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)(-)；Coombs試驗(+++)；胸腹CT：脾大。診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡，給予潑尼松30 mg qd，雷公藤20 mg tid，羥氯喹0.2 g bid，癥狀減輕，白細(xì)胞正常。因激素減量癥狀反復(fù)，先后多次加量激素(最大量潑尼松30 mg)并更改免疫抑制劑為甲氨蝶呤、他克莫司等，效果不佳。2017年9月出現(xiàn)磕碰后皮膚瘀斑，查APTT 103.4 s，于2017年9月25日收入北京協(xié)和醫(yī)院。既往無病理妊娠史。

入院后完善檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞1.99×109/L，中性粒細(xì)胞1.34×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板190×109/L；尿常規(guī)無異常；24 h尿蛋白 0.2 g；便OB(+)。乳酸脫氫酶、膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、肌酐、尿素氮無異常；血沉44 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白35 mg/L，C4 0.002 g/L(0.1～0.4 g/L)，C3、免疫球蛋白無異常。凝血指標(biāo)：PT 16.1 s，APTT 103 s，余正常；1∶1正漿糾正試驗提示即刻部分糾正，2 h無法糾正(表1)。凝血因子活性：因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性下降(表2)，平行試驗:有抑制物現(xiàn)象。抗磷脂抗體：LA 2.32(≤1.2)，ACL>120 U/mL，抗β2GPⅠ(-)；EB病毒-DNA、巨細(xì)胞病毒-DNA血/尿免疫固定電泳、血清蛋白電泳無異常。胸腹盆CT：脾大(超聲數(shù)值：厚6.2 cm，長徑15.9 cm，肋下4.0 cm)。全身骨顯像：未見異常濃聚。入院后予以甲潑尼龍28 mg每日一次、他克莫司2 mg每日兩次治療。骨髓穿刺+活檢：骨髓涂片未見明顯異常；骨髓活檢病理符合惰性B細(xì)胞淋巴瘤(圖1)。PET-CT提示多個淋巴結(jié)、多處椎體、左髂骨、骶骨攝取增高(圖2)?；颊叱霈F(xiàn)盜汗。給予R-COP方案化療共8療程(停用激素、他克莫司，長期羥氯喹0.2 g每日兩次)。治療后患者背痛、關(guān)節(jié)痛癥狀消失，白細(xì)胞、血紅蛋白與凝血指標(biāo)恢復(fù)正常(表3)，復(fù)查PET-CT提示完全緩解。

表3 患者治療前后各項指標(biāo)變化

圖2 PET-CT檢查結(jié)果

圖1 骨髓活檢病理骨髓組織中可見小灶及片狀B淋巴細(xì)胞聚集，符合惰性B細(xì)胞淋巴瘤，可能為邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤;免疫組化：CD20(+)，Bcl-2(+)，TdT(-)，Bcl-6(+)，CD10(-)，CD23(散在+)，CD79α(+)，Cyclin D1(-)，Ki-67指數(shù)10%，PAX-5(+)。

表2 凝血因子活性測定(%)

表1 1∶1正漿糾正試驗結(jié)果(s)

2 討論

SLE與淋巴瘤關(guān)系復(fù)雜，兩者可同時存在，后者也可模擬前者造成誤診。本例患者診斷目前存在兩種考慮。(1)SLE與淋巴瘤并存：患者有白細(xì)胞減低、C4降低，ANA(+)、抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody,APL)(+)和Coombs(+)，符合2009年SLEACR分類標(biāo)準(zhǔn)，可診斷SLE。其病初即有ANA陽性和白細(xì)胞下降，雖然其他指標(biāo)目前無法追溯，但以結(jié)締組織病可以解釋其12年的病史。此次近1年病情加重，并出現(xiàn)凝血異常，骨髓活檢病理確診為邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。以往研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，SLE患者的淋巴瘤發(fā)生率增高[1-2]，最常見病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，診斷淋巴瘤時的中位SLE病程為17.8年(1.6～41.8年)，兩者也可同時發(fā)生[4]。SLE發(fā)生淋巴瘤可能的機制包括持續(xù)的免疫系統(tǒng)異常激活[5]、長期應(yīng)用免疫抑制劑的第二腫瘤風(fēng)險[4]及潛在病毒感染(特別是EB病毒)[6]。(2)惰性淋巴瘤模擬SLE：患者雖然按照標(biāo)準(zhǔn)可診斷SLE，但這些指標(biāo)缺乏特異性，SLE較為特異性的抗體(抗dsDNA抗體，抗Sm抗體)均正常，臨床表現(xiàn)方面不典型，無腎臟、皮膚等SLE最易受累的臟器表現(xiàn)。按照SLE治療效果不佳，病情反復(fù)發(fā)作并逐漸加重，化療后癥狀才持續(xù)緩解。文獻(xiàn)報道，淋巴瘤可模擬SLE的臨床及實驗室表現(xiàn)，病理類型包括血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、富于T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤等[7-9]。淋巴瘤患者亦可出現(xiàn)多種自身抗體陽性，如ANA(陽性率31.5%)[10]、抗磷脂抗體(陽性率26.6%)[11]、抗Coombs試驗(霍奇金淋巴瘤陽性率為9.9%)[12]等。不好解釋之處是該患者病程長達(dá)12年，對于淋巴瘤而言病程過長。但惰性淋巴瘤又具有起病隱匿、進(jìn)展緩慢的臨床特點，由于患者之前未做過骨髓活檢檢查，無法確定淋巴瘤的病程。

該病例的另一突出表現(xiàn)為凝血指標(biāo)異常，呈現(xiàn)APTT明顯、進(jìn)行性延長，PT輕度延長，正漿糾正試驗即刻與2 h均不可糾正，提示APL的存在，檢測發(fā)現(xiàn)LA陽性、ACL高滴度陽性。APL也可見于淋巴瘤患者，包括邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤[13-15]。但目前產(chǎn)生機制尚不明確，可能為惡性的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，或惡性的T淋巴細(xì)胞調(diào)控B細(xì)胞產(chǎn)生[16]。盡管血液系統(tǒng)惡性腫瘤本身為血栓形成的危險因素，Genvresse等[11]的研究提示，淋巴瘤并發(fā)APL陽性的患者血栓發(fā)生率并不高。本例患者雖APL持續(xù)陽性(間隔>12周)，但無血栓事件及病理妊娠表現(xiàn)，故無法診斷抗磷脂抗體綜合征。治療上，綜合血栓與出血風(fēng)險，未予以預(yù)防性抗凝或抗血小板，以針對淋巴瘤進(jìn)行化療為主，可觀察到隨著淋巴瘤的緩解，該患者APL滴度下降，APTT可恢復(fù)正常。另外，淋巴瘤可并發(fā)凝血因子抑制物[17]，但同時出現(xiàn)多個凝血因子抑制物的可能性極低，且凝血因子活性檢測亦基于APTT試驗，可能受到APL的影響，故尚不確定該患者是否存在抑制物。

綜上，該患者病程長，符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但多年病程中并未發(fā)現(xiàn)SLE常見臟器受累，缺乏特異性抗體，且治療效果不佳，最終依據(jù)淋巴瘤進(jìn)行免疫化療實現(xiàn)病情緩解。腫瘤與免疫之間有千絲萬縷的聯(lián)系，臨床病例千變?nèi)f化，臨床醫(yī)師應(yīng)注重對患者的隨訪及觀察，以便早期診斷并治療。

致謝：本文寫作過程中得到北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科李澤鵬、陳倩的協(xié)助，特此致謝