支凡，王青，楊永仕，李宏

過敏性疾病(allergic disease)又稱為變態(tài)反應(yīng)性疾病，是由于機(jī)體對過敏原產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)引起的一大類疾病，主要包括支氣管哮喘、過敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)、食物過敏、藥物過敏和嚴(yán)重過敏反應(yīng)等[1]。隨著工業(yè)化進(jìn)程、生活環(huán)境和生活方式的改變，過敏性疾病的患病率正急劇上升[1-2]。世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)白皮書估計全球過敏性疾病的患病率為10%～40%[1]。國內(nèi)研究報道，我國AR自報患病率從2005年的11.1%上漲到2011年的17.6%，6年間AR自報患病率顯著增加，其中28%的AR患者并發(fā)支氣管哮喘，成為我國最常見的慢性疾病[3]。最新研究表明，我國20歲及以上人群支氣管哮喘的患病率為4.2%，患者總數(shù)達(dá)4 570萬[4]。過敏性哮喘(allergic asthma)是支氣管哮喘的一個重要表型，占成人哮喘50%以上，兒童哮喘80%以上[5]。

奧馬珠單抗(omalizumab)是重組人源化抗免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)單克隆抗體，能劑量依賴性降低游離IgE水平，同時抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力受體FcεRI結(jié)合，減少炎癥細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)釋放，還能下調(diào)高親和力受體FcεRI表達(dá)[6-7]。奧馬珠單抗可通過多種途徑作用于效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而快速有效地控制過敏癥狀[8]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)2003年批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療IgE介導(dǎo)的兒童(≥6歲)和成人中重度持續(xù)性過敏性哮喘，2014年批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療12歲以上人群慢性蕁麻疹[8]。

2018年3月奧馬珠單抗在中國內(nèi)地上市，被批準(zhǔn)用于治療IgE介導(dǎo)的兒童(≥6歲)和成人中重度持續(xù)性過敏性哮喘。目前關(guān)于奧馬珠單抗在中國人群中使用的安全性研究報道尚少，其不良反應(yīng)受到廣泛關(guān)注，且在臨床使用中，還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化奧馬珠單抗注射治療護(hù)理管理流程。本文回顧性分析在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科接受奧馬珠單抗治療患者的不良反應(yīng)，對其安全性進(jìn)行初步分析，并提供護(hù)理治療管理流程以供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究納入2018年3月至2019年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并自愿接受奧馬珠單抗注射治療的過敏性疾病患者138例。所有參與患者或其法定監(jiān)護(hù)人均被詳細(xì)告知奧馬珠單抗治療注意事項(xiàng)并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全球哮喘防治創(chuàng)議[9]、過敏性鼻炎診療指南[10]、特應(yīng)性皮炎診療指南[11]或蕁麻疹診療指南[12]，并自愿接受奧馬珠單抗注射治療的過敏性疾病患者。根據(jù)國內(nèi)外用藥經(jīng)驗(yàn)，對于超國內(nèi)批準(zhǔn)用藥范圍的患者，均詳細(xì)告知相關(guān)情況，并簽署知情同意書。

過敏原檢測：對入組患者進(jìn)行過敏原皮膚試驗(yàn)檢測。采用Thermo Fisher Scientific公司Immuno-CAP-1000體外過敏原檢測系統(tǒng)進(jìn)行血清總IgE、過敏原特異性IgE(specific-IgE,sIgE)檢測。血清sIgE濃度≥0.35kUA/L判定為陽性。

臨床資料收集：使用登記表格收集患者臨床資料，包括性別、年齡、診斷、過敏原檢測結(jié)果、每次奧馬珠單抗注射劑量、每次注射后觀察情況、不良反應(yīng)記錄。觀察患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)作為藥物安全性的評估指標(biāo)。

1.2 治療方法

依據(jù)相關(guān)診療指南[7,9-12]及奧馬珠單抗說明書[13]推薦計算奧馬珠單抗注射劑量。每2周或4周進(jìn)行1次皮下注射治療，每次注射75～600 mg，若注射劑量≤150 mg，則于一個部位皮下注射；若注射劑量>150 mg，則按需分1～4個部位分別皮下注射。注射部位均選擇上臂外側(cè)三角肌區(qū)進(jìn)行皮下注射給藥，注射前后均進(jìn)行生命體征監(jiān)測，并觀察有無不良反應(yīng)。前3次注射后觀察2 h，后續(xù)注射則觀察30 min。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共納入138例過敏性疾病患者，其中男性66例(47.8%)，女性72例(52.2%)。入組患者年齡6～69歲，平均年齡(36.2±15.7)歲，成人115例(83.3%)，兒童23例(16.7%)。入組患者中64例診斷為1種過敏性疾病，其中慢性特發(fā)性蕁麻疹40例(29.0%)，過敏性鼻炎14例(10.1%)，特應(yīng)性皮炎6例(4.3%)，支氣管哮喘4例(2.9%)；其余74例(53.6%)患者均診斷2種及以上過敏性疾病，其中56例(40.6%)患者并發(fā)2種過敏性疾病，16例(11.6%)患者并發(fā)3種過敏性疾病，2例(1.4%)患者并發(fā)4種過敏性疾病。血清總IgE為195.5(86.4,462.5)kU/L，血清過敏原sIgE檢測陽性92例(73.6%，92/125)，其中花粉陽性最多(43.2%)，其次為吸入物混合(41.6%)、塵螨(34.4%)、霉菌(16.8%)、食物(12.0%)和動物皮屑(8.8%)(表1)。

實(shí)踐民俗學(xué)需要關(guān)注個人敘事，這不僅是深入了解當(dāng)?shù)厝说囊?，而且是?chuàng)新民俗志書寫和研究范式的要求。我們有必要從實(shí)證的民俗志書寫理念轉(zhuǎn)到對話與交流的民俗志書寫理念上來。

表1 入組患者一般情況

2.2 奧馬珠單抗注射治療情況

接受奧馬珠單抗治療起始劑量150 mg皮下注射23例(16.7%)，300 mg皮下注射106例(76.8%)，450 mg皮下注射7例(5.1%)，600 mg皮下注射2例(1.4%)。經(jīng)主管醫(yī)生評估，隨癥狀變化調(diào)整注射頻次和注射劑量。入組患者共累計接受奧馬珠單抗治療442次，其中注射75 mg劑量4次，150 mg劑量74次，300 mg劑量322次，450 mg劑量39次，600 mg劑量3次。

入組患者中，接受奧馬珠單抗注射治療1次42例(30.4%)，注射治療2次21例(15.2%)，注射治療3次19例(13.8%)，注射治療4次25例(18.1%)，注射治療4次以上31例(22.5%)。

入組患者共累計接受奧馬珠單抗注射851針次，其中男性接受奧馬住單抗注射380針次，女性接受奧馬住單抗注射471針次；成人接受奧馬珠單抗注射759針次，兒童接受奧馬珠單抗注射92針次。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

138例過敏性疾病患者接受奧馬珠單抗治療，共5例(3.6%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，累計出現(xiàn)不良反應(yīng)10次，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.3%。

在5例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，每次注射劑量均為300 mg，每4周進(jìn)行一次注射治療。其中女性4例，男性1例，男性與女性接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無明顯差異(P>0.05)。成人4例，兒童1例，成人與兒童接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無明顯差異(P>0.05)。過敏原檢測陰性3例，陽性2例，過敏原檢測陰性與陽性患者接受奧馬珠單抗治療發(fā)生不良反應(yīng)的比例無明顯差異(P>0.05)。診斷蕁麻疹4例，過敏性鼻炎3例，支氣管哮喘2例，不同過敏性疾病患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例無明顯差異(P>0.05)。

5例患者累計發(fā)生10次不良反應(yīng)，4例(80%)發(fā)生在首次接受奧馬珠單抗注射治療時。接受奧馬珠單抗治療4次以后，所有患者未見不良反應(yīng)發(fā)生，未觀察到危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。10次不良反應(yīng)均發(fā)生在300 mg注射劑量，其余注射劑量未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。5次(50%)不良反應(yīng)發(fā)生在注射治療0.5 h，2次在注射治療1 h，1次在注射治療時，1次在注射治療5 min，1次在注射治療2 h。全身不良反應(yīng)6次(60%)，局部不良反應(yīng)4次(40%)。從不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)看，訴全身皮膚瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)4次，頭暈1次，局部瘙癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈4次，注射局部疼痛1次(表2)。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)患者情況

2.4 注射治療管理流程

2.4.1 預(yù)約制度：由于奧馬珠單抗藥品價格昂貴、需冷鏈運(yùn)輸、藥物配制有嚴(yán)格規(guī)范要求、現(xiàn)配現(xiàn)用、治療劑量因人而異、給藥后需留觀等因素，為確?；颊咴谑褂脢W馬珠單抗治療過程中的安全，需建立奧馬珠單抗治療預(yù)約制度。根據(jù)患者情況，按照不同注射次數(shù)、不同注射劑量分時段限定人數(shù)進(jìn)行預(yù)約注射治療。

2.4.3 運(yùn)輸方式：依據(jù)藥物貯藏和運(yùn)輸要求，2 ℃～8 ℃條件下冷藏，不得冷凍。由藥房指定專職配送人員攜帶藥物冷藏箱全程冷鏈運(yùn)輸配送，與本中心指定工作人員交接，核對藥物質(zhì)量、藥物名稱、藥物批號、配送數(shù)量、有效期、有無破損等情況，并做登記記錄。

2.4.4 專人管理：指定專人負(fù)責(zé)核對藥物。詳細(xì)核對當(dāng)天藥物數(shù)量、給藥劑量與對應(yīng)患者信息是否符合。經(jīng)雙人核實(shí)藥物全部信息和治療醫(yī)囑并且確認(rèn)患者在場后，方可配制藥物。

2.4.5 配制流程：科室對護(hù)士進(jìn)行相關(guān)技能知識的培訓(xùn)學(xué)習(xí)，指定專人嚴(yán)格按照藥物使用說明配制藥物。在配制過程中需注意無菌原則，檢查藥物是否完全溶解。妥善保管配制藥物儀器，并定期檢查儀器。

2.4.6 患者管理：建立用藥前評估和注射后觀察制度。用藥前需對接受注射治療患者的一般狀況、生命體征、注射部位皮膚狀況進(jìn)行評估。指定專職護(hù)士進(jìn)行注射，隨時詢問患者有無不適，及時調(diào)整注射速度。注射后按照留觀要求對患者進(jìn)行留觀，并詳細(xì)記錄患者信息、注射時間、注射劑量及注射次數(shù)。

2.4.7 嚴(yán)密觀察：根據(jù)藥物使用指南對不同注射劑量、不同注射次數(shù)的患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，有無發(fā)生局部和/或全身不良反應(yīng)，并及時向主管醫(yī)生匯報，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。對注射治療次數(shù)不滿3次的患者，注射后按要求觀察2 h。注射次數(shù)>3次且歷史注射記錄未發(fā)生不良反應(yīng)的患者可考慮觀察0.5 h。

2.4.8 健康宣教：首次接受奧馬珠單抗注射前需對患者進(jìn)行充分的知情同意宣教，并定期對患者進(jìn)行注射前后健康宣教，提高患者對疾病的認(rèn)識和治療依從性。過敏性疾病是系統(tǒng)性疾病，在治療過程中制定個體化的宣教方案，發(fā)放宣傳資料，在留觀室播放宣教視頻，幫助過敏性疾病患者提高自我管理的能力。

2.4.9 預(yù)防措施：設(shè)立專門的注射治療區(qū)，備齊搶救藥品和搶救器械。本中心制定了發(fā)生不良反應(yīng)時規(guī)范化的處理流程以及搶救措施。

2.4.10 存檔管理：科室建立患者管理檔案，記錄治療注射前后隨訪信息，存檔紙質(zhì)表格，并錄入電子數(shù)據(jù)庫。

3 討論

過敏性疾病的發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，對過敏性疾病治療的需求也逐漸增高。越來越多的研究證實(shí)，奧馬珠單抗在IgE介導(dǎo)的過敏性疾病中應(yīng)用安全有效[14]。奧馬珠單抗在我國Ⅲ期臨床研究也證實(shí)，其在中國人群中的有效性和安全性與全球的研究數(shù)據(jù)[15]一致。奧馬珠單抗在過敏性哮喘中的應(yīng)用已積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。奧馬珠單抗能顯著減少哮喘的急性發(fā)作，改善哮喘癥狀，減少急診就診和住院率，減少口服激素和急救藥物的使用，提高患者的生活質(zhì)量[7]。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南將奧馬珠單抗列為慢性蕁麻疹的三線治療藥物[16]。大量研究證實(shí)奧馬珠單抗可用于難治性慢性蕁麻疹的治療，能顯著減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量并控制瘙癢癥狀，提高生活質(zhì)量評分[17-18]。Wang等[19]對奧馬珠單抗治療重度特應(yīng)性皮炎的療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)43%的患者對奧馬珠單抗治療有效，特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評分下降>50%。多項(xiàng)系統(tǒng)性評價指出奧馬珠單抗能緩解過敏性鼻炎的癥狀，減少藥物的使用，提高生活質(zhì)量，且用藥安全性令人滿意[20-21]。

本研究5例患者累計發(fā)生10次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.3%。4例患者(80%)在首次接受奧馬珠單抗注射治療時出現(xiàn)不良反應(yīng)，而在接受奧馬珠單抗治療4次以上的患者中未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。12歲以上青少年和成人接受奧馬珠單抗注射患者最常見的不良反應(yīng)為頭痛和注射部位的不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢；6～12歲兒童的臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛，不良反應(yīng)多為輕/中度[13]。本研究觀察到全身不良反應(yīng)6次(60%)，局部不良反應(yīng)4次(40%)。主要表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)，局部瘙癢、風(fēng)團(tuán)、紅暈，頭暈和注射局部疼痛。一項(xiàng)研究納入49例中重度過敏性哮喘患者進(jìn)行了208次奧馬珠單抗皮下注射治療，研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗注射治療后，2例出現(xiàn)輕度乏力、嗜睡，1例出現(xiàn)雙下肢水腫，1例每次注射2h內(nèi)均發(fā)生皮膚瘙癢并可自行消退，1例注射后2 h出現(xiàn)大汗、頭暈惡心并發(fā)生繼發(fā)性高血壓[22]。另一項(xiàng)研究納入28例過敏性哮喘和5例慢性蕁麻疹患者進(jìn)行了141次奧馬珠單抗注射治療，共累計10例(30.3%)患者發(fā)生了14次(9.93%)不良反應(yīng)，女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，而不同診斷、不同劑量組之間未見明顯差異。輕度速發(fā)型不良反應(yīng)8次，表現(xiàn)為局部風(fēng)團(tuán)、皮溫升高3次，頭暈乏力嗜睡4次，心臟早搏1次；重度速發(fā)型不良反應(yīng)1次，表現(xiàn)為頭暈乏力伴冷汗；遲發(fā)型不良反應(yīng)5次，表現(xiàn)為注射部位局部皮疹伴色素沉著3次；全身多發(fā)蕁麻疹2次[23]。

本研究未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。但奧馬珠單抗包含5%的小鼠多肽，對人體來說屬于異種蛋白，不能排除人體產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體，仍存在針對小鼠多肽產(chǎn)生IgE介導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)的可能。目前尚未發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗引起的血清病或血清病樣綜合征的報道，也未在接受奧馬珠單抗治療的患者中測得抗奧馬珠單抗的抗體[24]。奧馬珠單抗全球上市后的報告指出，嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率為0.2%，大多數(shù)過敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后2 h內(nèi)[25]。在其使用說明書中也明確指出過敏反應(yīng)可發(fā)生于首次注射后，但也可在治療一年后發(fā)生[13]。盡管臨床研究結(jié)果顯示，奧馬珠單抗的總體安全性良好，其不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕/中度，且持續(xù)時間短[24]，但也應(yīng)做好預(yù)防處理嚴(yán)重不良反應(yīng)的措施。

北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科作為全國變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)源地，長期接診大量來自全國各地的過敏性疾病患者。隨著奧馬珠單抗納入國家醫(yī)保目錄，自愿選擇接受奧馬珠單抗治療的患者也在逐漸增多。建立規(guī)范化的奧馬珠單抗治療護(hù)理管理流程，可在確?；颊咧委煱踩耐瑫r，提高工作效率和工作質(zhì)量。

通過不斷地摸索和改善，本研究組建立了從預(yù)約制度到延續(xù)護(hù)理等一系列的管理措施。建立預(yù)約制度，科室按照不同注射次數(shù)、不同注射劑量分時段預(yù)約，一方面可以控制每日不同時間段接受奧馬珠單抗注射治療的患者數(shù)量，從而保證每一例接受治療的患者都能得到優(yōu)質(zhì)的護(hù)理。另一方面，也縮短了患者就診等待的時間，提高患者的滿意度。建立交接制度和專人管理制度，明確分工和責(zé)任，提高工作質(zhì)量，減少護(hù)理安全事件的發(fā)生。奧馬珠單抗配制過程較繁瑣，需要積極對護(hù)士進(jìn)行奧馬珠單抗相關(guān)知識和技能的培訓(xùn)，加強(qiáng)藥物溶解及配制操作方法的總結(jié)，提高工作效率。嚴(yán)格執(zhí)行注射藥物前評估和注射后觀察制度，確?；颊咴谥委熯^程中的安全。奧馬珠單抗注射溶液具有一定的黏性，需安排專職護(hù)士進(jìn)行注射，護(hù)士的注射手法、力度、注射速度、角度、時間和熟練程度都直接影響著患者治療時的感受。在注射治療時，需要隨時詢問患者有無不適，及時調(diào)整注射速度、注射角度。同時，注射后需要對患者進(jìn)行嚴(yán)密地觀察有無局部和/或全身不良反應(yīng)發(fā)生，做好詳細(xì)的治療記錄。值得注意的是，對在治療過程中發(fā)生過不良反應(yīng)的患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理觀察，警惕不良反應(yīng)再次發(fā)生。在每次治療過程中，加強(qiáng)對患者進(jìn)行健康宣教，制定個體化的宣教方案，提高患者對疾病的認(rèn)識和治療的依從性。此外，還需加強(qiáng)對奧馬珠單抗注射治療患者的心理支持。建立不良反應(yīng)發(fā)生處置預(yù)案，制定規(guī)范的處理流程，明確醫(yī)生護(hù)士在處理不良反應(yīng)時的分工，備齊搶救藥品和搶救器械，全力保證患者在治療過程中的安全。建立健全患者管理檔案，存檔紙質(zhì)表格，錄入電子記錄，定期隨訪記錄，提高患者的滿意度。

綜上所述，過敏性疾病患者接受奧馬珠單抗注射治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。本研究建立的護(hù)理管理流程為臨床規(guī)范化用藥提供了參考，確?；颊咴谥委熯^程中的安全，保證優(yōu)質(zhì)護(hù)理服務(wù)，提高患者滿意度。目前在國內(nèi)仍需更多的多中心、大樣本和更長時間的臨床觀察全面評估奧馬珠單抗長期使用的安全性。