賈顏瑜，趙林，李夢濤，趙久良，徐東，趙巖，曾小峰

干燥綜合征是以口干、眼干為主要臨床表現(xiàn)，累及外分泌腺的一類慢性自身免疫性疾病，部分患者會出現(xiàn)間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒及血液系統(tǒng)受累等表現(xiàn)，疲勞、乏力等非特異性癥狀也不少見，且持續(xù)不能緩解，影響生活質(zhì)量。目前干燥綜合征尚缺乏明顯有效的治療藥物，既往的一些研究和指南提示羥氯喹作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物，可能對口眼干、炎癥性骨骼肌肉疼痛有效[1-3]。本研究對國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center,CRDC)數(shù)據(jù)庫中單獨應(yīng)用羥氯喹的原發(fā)性干燥綜合征患者進行分析，以期了解真實世界中羥氯喹的應(yīng)用情況以及對原發(fā)性干燥綜合征患者的療效。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2016年5月至2018年12月在CRDC數(shù)據(jù)庫登記的資料完整、滿足以下標準的原發(fā)性干燥綜合征患者；(1)滿足2002年ESSG干燥綜合征分類標準[4]或2016年ACR/EULAR干燥綜合征分類標準[5]；(2)數(shù)據(jù)庫有患者基線數(shù)據(jù)，且有9～15個月隨訪資料；(3)整個觀察期持續(xù)單純應(yīng)用羥氯喹(0.2～0.4 g/d)，未用激素、免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、來氟米特等)、生物制劑或小分子靶向藥、植物制劑(雷公藤多苷、白芍總苷)或中藥，未長期應(yīng)用滴眼液、促進唾液分泌的藥物。

1.2 方法

收集治療前后人口學(xué)資料(性別、發(fā)病年齡)、并發(fā)癥、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、ESSDAI評分、ESSPRI評分、患者主觀評價及醫(yī)師對疾病整體評估評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2016年5月至2018年12月期間CRDC數(shù)據(jù)庫登記的資料完整的、持續(xù)單純應(yīng)用羥氯喹并有9～15個月隨訪資料患者共54例，其中女性為主(F/M 53/1)，平均發(fā)病年齡為(45.5±12.9)歲，病程(確診到入組時間)13(3,32)個月。

2.2 臨床特征

9例患者(16.7%)有甲狀腺疾病，以甲減最為常見(5例)。10例(18.5%)患者出現(xiàn)腺體腫大，均為腮腺腫大，2例(3.7%)并發(fā)腎小管酸中毒，4例(7.4%)并發(fā)血小板減少，隨訪后均無新增病例。此組患者中無并發(fā)肺動脈高壓、周圍神經(jīng)病變、自身免疫性肝炎、PBC、溶血性貧血的患者。治療后其他臨床表現(xiàn)無明顯改變(表1)。

表1 干燥綜合征患者基線及隨訪期臨床特點

2.3 實驗室檢查

干燥綜合征患者基線抗體中抗SSA抗體陽性率高達86.3%(44/51)；ACA陽性少見，為6.1%(2/33)；其他基線抗體ANA陽性率為96.1%(49/51)，抗Ro-52陽性率為74.4%(32/43)，抗SSB陽性率為39.2%(20/51)。羥氯喹治療后ESR、IgG、IgA、IgM均較基線有顯著下降(P<0.05)(表2)。IgA升高患者的比例較前顯著下降(P<0.05)(表3)。

表3 干燥綜合征患者基線及隨訪期實驗室指標變化比例

表2 干燥綜合征患者基線及隨訪期實驗室檢查

2.4 活動性評分

羥氯喹治療后干燥綜合征患者ESSDAI評分、干燥主觀評價、疲乏主觀評價、醫(yī)師對病情整體評估分數(shù)較基線水平均有顯著改善(P<0.05)(表4)。

表4 干燥綜合征患者基線及隨訪期活動性評分

3 討論

干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，除了常見的口眼干燥外，部分患者會累及臟器，影響預(yù)后。有關(guān)干燥綜合征的治療目前尚缺乏共識，針對不同的臟器受累治療不同。臨床實踐中，羥氯喹作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物已廣泛用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征的治療。

在干燥綜合征發(fā)病過程中，固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)相互刺激導(dǎo)致持續(xù)腺體損傷和功能障礙。研究顯示分泌性腺細胞的損傷凋亡[6]，形成SSA抗原/hYRNA復(fù)合體遷移至細胞表面小泡[7]，此復(fù)合體被DC(樹突細胞)或B細胞吞噬，與細胞內(nèi)的TLR(Toll樣受體)結(jié)合[8-10]，可以誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素，尤其是IFN-α明顯增加[11]，導(dǎo)致宿主細胞損傷[12]，產(chǎn)生的IFN可進一步增強B細胞、DC、巨噬細胞的活化[13]。形成的SSA/hYRNA復(fù)合體在DC和巨噬細胞中，刺激產(chǎn)生高水平的炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，增加炎癥作用。另外，通過TLR結(jié)合B細胞上的BCR，被內(nèi)吞后與細胞內(nèi)體/溶酶體上的TLR結(jié)合，激活B細胞[14-15]刺激抗SSA及抗SSB抗體進一步生成。TLR的刺激還可激活高內(nèi)皮小靜脈，進一步促進淋巴細胞歸巢到腺體[16]。羥氯喹通過阻止核酸與TLR的相互作用、穩(wěn)定微粒體膜、抑制細胞內(nèi)體/溶酶體中的TLR激活[17-18]，從而抑制吞噬細胞的IFN-α產(chǎn)生；抑制B細胞、DC及巨噬細胞活化；抑制淋巴細胞歸巢等一系列作用所造成的免疫系統(tǒng)激活所致的自身組織損傷及炎性介質(zhì)產(chǎn)生，而在干燥綜合征的治療中發(fā)揮作用。

目前關(guān)于羥氯喹治療干燥綜合征的臨床試驗主要集中在口干及眼干的治療效果，且結(jié)果不一，仍缺乏長期大型前瞻性試驗證實羥氯喹對干燥綜合征的治療作用。2004年至2006年北京協(xié)和醫(yī)院曾對干燥綜合征有主觀或客觀指標異常且無內(nèi)臟損害的患者前瞻性應(yīng)用羥氯喹治療1年，結(jié)果顯示口干和關(guān)節(jié)痛減輕，ESR、IgG和IgM水平下降[3]。但此研究也存在著明顯局限性，入組患者數(shù)目較少，且有一半以上患者失訪。法國的一項多中心隨機安慰劑對照研究，對120例原發(fā)性干燥綜合征患者觀察24周，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比羥氯喹(0.4 g/d)組主要研究終點(乏力、干燥、疼痛癥狀各自VAS評分改善30%及以上患者的比例)未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但羥氯喹組患者治療后血沉、IgM有顯著改善[19]。這可能與治療時間相對較短(24周)有關(guān)。Ho等[20]針對干燥綜合征眼干的12周隨機安慰劑對照研究(39例干燥綜合征患者)顯示，羥氯喹(0.3 g/d)與安慰劑相比治療后客觀的干眼征指標(schirmer試驗，熒光染色)及ESR、IL-6、血清及淚液中BAFF、TH17細胞比例在兩組之間均無改變。而另一項針對眼干的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹可能減輕干燥綜合征的干眼癥狀和客觀檢查，降低淚液BAFF水平[21]。此外，也有研究顯示羥氯喹可以降低唾液和血清中的 BAFF 水平[22]，減輕口干癥狀[22-23]。

本研究對象來自CRDC數(shù)據(jù)庫，為全國多中心前瞻性登記研究，首次展現(xiàn)了羥氯喹在中國真實世界的治療現(xiàn)狀和療效?？梢钥吹皆谥袊u氯喹單藥治療主要用于無重要臟器受累的干燥綜合征患者。治療1年左右可改善患者干燥疲乏癥狀，降低ESR及免疫球蛋白水平，改善ESSDAI評分及醫(yī)師對疾病總體評分。本研究也存在一定局限性，雖然單純應(yīng)用羥氯喹的患者數(shù)并不少，但隨訪率較低，導(dǎo)致入組的患者數(shù)不多，需增加隨訪率以擴大樣本量獲取更多數(shù)據(jù)評估羥氯喹在干燥綜合征患者中的療效。

綜上，羥氯喹在干燥綜合征患者中長期應(yīng)用有可能減輕乏力及干燥癥狀，降低疾病活動度。