馬 驥 蒙 洋

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心 醫(yī)藥化學(xué)發(fā)明審查部，天津 300304)

一、前言

利拉魯肽是由丹麥諾和諾德公司利用基因重組技術(shù)，通過酵母生產(chǎn)的一種GLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，與天然GLP-1相比，是將第34位的賴氨酸突變?yōu)榫彼?，并在?6位賴氨酸殘基處加上一個16碳的酰基鏈。這樣的結(jié)構(gòu)優(yōu)化使利拉魯肽能拮抗DPP-IV降解，并且在血漿中能與白蛋白形成非共價結(jié)合，達(dá)到緩慢釋放，可以實現(xiàn)每天只給藥一次[1]。

利拉魯肽最早于2009年7月在歐盟獲準(zhǔn)上市，2010年1月在美國上市[2]；在中國則是于2011年4月獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療成人II型糖尿病，同年10月正式上市(中文商品名為諾和力?)。近年來，利拉魯肽全球銷售額逐年上漲，2018年上半年利拉魯肽注射液以18.23億美元的銷售額成為全球第二暢銷的降糖藥。此外，利拉魯肽于2014年底被FDA批準(zhǔn)，成為目前唯一一個獲批的用于減肥的針劑，因此，利拉魯肽未來的增量值得期待。

二、專利申請趨勢分析

1.全球?qū)＠治?/p>

1.1全球申請量趨勢情況

如圖1所示，與利拉魯肽相關(guān)的最早的專利出現(xiàn)在1997年；1997-2003主要為諾和諾德公司進(jìn)行專利布局的階段，此時利拉魯肽還未引起太多的重視。2003-2009為平穩(wěn)增長期，此時已有一些公司看到利拉魯肽的潛在價值而投入研究。2009年后，隨著利拉魯肽在世界各地陸續(xù)獲批上市，更多公司發(fā)現(xiàn)利拉魯肽的市場價值，爭相進(jìn)行研發(fā)，專利申請量進(jìn)入了快速增長期。但經(jīng)過了幾年的發(fā)展，關(guān)于利拉魯肽的研究并未出現(xiàn)巨大的技術(shù)突破，且利拉魯肽產(chǎn)品臨床不良反應(yīng)的發(fā)生以及其他治療糖尿病的藥物(如達(dá)格列凈)的問世，使得各大公司對利拉魯肽的研究熱度逐漸消減。而隨著利拉魯肽專利臨近到期，自2014年開始，國外和國內(nèi)各公司開始啟動仿制藥的研究工作，其專利申請量再次提升，而2018年以后涉及到部分申請尚未公開的情形。

圖1 全球歷年申請數(shù)量趨勢情況

1.2 全球各技術(shù)分支申請量分布

利拉魯肽專利申請主要分為5個分支(圖2)，其中聯(lián)合用藥的比重最大，以劑型和制備方法為主題的專利緊隨其后，衍生物類專利申請與新用途類專利申請相對數(shù)量較少。造成聯(lián)合用藥申請最多的原因在于輝瑞等企業(yè)申請了大量新藥與利拉魯肽聯(lián)用降糖的申請。劑型和制備方法專利申請較多的原因可能和利拉魯肽制備收率不高，且性質(zhì)不穩(wěn)定以及患者順應(yīng)性問題有關(guān)。由于第一代利拉魯肽產(chǎn)品未完全解決上述問題，各大公司以及研究機(jī)構(gòu)勢必將解決該問題作為重點研究方向，而研究利拉魯肽制備新方法、尋找效果以及體內(nèi)外穩(wěn)定性更佳的類似物、或者通過開發(fā)新劑型均是解決上述問題的有效方式。

圖2 各技術(shù)分支在歷年申請中的分布

1.3 全球重要申請人和專利申請國家分布情況

由圖3-1可知，除去與其他藥物聯(lián)合用藥以外的利拉魯肽專利申請的主要申請人仍然是其原研藥生產(chǎn)廠家諾和諾德公司，該公司圍繞利拉魯肽基本上形成了全面布局。深圳翰宇藥業(yè)就制備方法、純化方法、劑型等方面申請了大量專利，其為與諾和諾德在2017年專利到期后競爭仿制藥市場進(jìn)行了充足的準(zhǔn)備，其余企業(yè)主要的研究方向是新劑型和新用途。

圖3-1 主要申請人申請情況

由圖3-2可以看出，利拉魯肽相關(guān)專利申請國家分布廣泛，中國、美國、日本占據(jù)前三。可見，在專利布局方面，我國是各國申請人重點關(guān)注的國家，這也意味著我國該領(lǐng)域的研究也受到了比較廣泛的重視。

圖3-2 全球申請量統(tǒng)計情況

1.4 國內(nèi)重要申請人排名及申請人類型

圖4-2 國內(nèi)申請人類型分布

從圖4-1和4-2中可以看出，該領(lǐng)域申請量最大的申請人為諾和諾德公司，前三中另外兩個申請人為深圳瀚宇藥業(yè)和輝瑞，其他申請人則比較分散。從中可以判斷，深圳瀚宇藥業(yè)在國內(nèi)的利拉魯肽研究處于領(lǐng)先地位，也可以看出其與諾和諾德公司在仿制藥競爭中的準(zhǔn)備。其次，從前十的申請人類型分布可以看出，企業(yè)占據(jù)著約85%的申請，而大專院校、機(jī)關(guān)團(tuán)體和科研單位占比不到10%。

圖4-1 國內(nèi)申請人排名

1.5 國內(nèi)各技術(shù)分支申請量分布

與國際申請的情況不同，中國的專利申請中占比最多的技術(shù)分支是制備方法(圖5)，其次是劑型，然后依次是聯(lián)合用藥、新用途和衍生物，這其中還包括了諾和諾德等外國公司的申請。以上數(shù)據(jù)表明在中國的專利申請中，雖然申請量上具有比較樂觀的數(shù)據(jù)，但是從其申請的技術(shù)分支來看，其重點申請還是偏向比較下游的聯(lián)合用藥、劑型、制備方法的改進(jìn)上，對于新藥或類似物的開發(fā)，以及新用途的發(fā)現(xiàn)，申請量較少，說明國內(nèi)在新藥、類似物、以及用途相關(guān)的研發(fā)水平與國際領(lǐng)先公司相比，尚有較大差距。

圖5 國內(nèi)各技術(shù)分支申請量分布情況

三、結(jié)語

本文從專利的角度對國內(nèi)外利拉魯肽的相關(guān)專利進(jìn)行了分析，其結(jié)果表明，雖然隨著利拉魯肽核心專利的過期，以及仿制藥產(chǎn)品、新一代肽類藥物的上市，對于利拉魯肽產(chǎn)品本身的改造空間已經(jīng)非常有限，但是，依然存在繼續(xù)挖掘利拉魯肽產(chǎn)品價值的潛力點——新劑型、聯(lián)合用藥、新用途。首先，可以將利拉魯肽制成口服制劑、透皮貼片、植入緩、控釋制劑、以及性質(zhì)更穩(wěn)定、生物利用度更高的注射用緩釋制劑等。其次，可以將利拉魯肽與開發(fā)的新藥或現(xiàn)有已知的藥物聯(lián)用，以期達(dá)到更好的治療效果。我國新藥研發(fā)水平相對較低，可以暫時側(cè)重于與現(xiàn)有已知藥物的聯(lián)用研究。最后，可以擴(kuò)充利拉魯肽的適應(yīng)癥，一旦研究有所突破，將有希望開辟一片全新的市場。