胡倩綜述 王建秀審校

自身免疫性腦炎(AE)是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性疾病。精神癥狀是AE常見的臨床表現(xiàn)，有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，約60%的AE患者可表現(xiàn)有精神癥狀，其中1/3的患者最先就診于精神科[1]，因此很多患者可能被診斷為精神疾病，得不到及時(shí)有效的治療。精神癥狀作為AE常見、甚至首發(fā)癥狀，及早識(shí)別對(duì)于AE的早期診斷具有重要的意義，患者可得到及時(shí)有效治療，從而獲得良好預(yù)后。

1 自身免疫性腦炎概述

AE是一種以特異性自身抗體的腦部炎性反應(yīng)為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。常見臨床表現(xiàn)有精神癥狀、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙等[2]。AE是可以明確診斷并治療的一組疾病，治療時(shí)機(jī)影響預(yù)后，但早期鑒別仍需要不斷完善，因此增強(qiáng)對(duì)AE的癥狀識(shí)別能力尤為重要。精神癥狀是指反常的精神行為表現(xiàn)，它表現(xiàn)在人們精神活動(dòng)的各方面，并通過人的外顯行為表現(xiàn)出來，如穿衣打扮、言語行為、神情表現(xiàn)及書寫表達(dá)等。在AE的發(fā)病初期，精神癥狀較為常見，包括幻覺、行為異常、情緒改變等。 有文獻(xiàn)報(bào)道的第一例AE是1960年由Brierley等提出,Dalmau等確定了多種針對(duì)突觸抗原的自身抗體是AE的生物標(biāo)志物，并據(jù)此定義了AE的不同亞群[3]。AE的臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為相對(duì)輕微或隱匿的認(rèn)知功能損害，也可為復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀?，F(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依賴抗體測(cè)試和對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

2 自身免疫性腦炎精神癥狀特點(diǎn)

2.1 抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎已被普遍認(rèn)為是一種延遲診斷性腦炎，精神癥狀常先于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，從而導(dǎo)致部分患者早期診斷延誤。有文獻(xiàn)報(bào)道，該亞型患者常見于年輕女性，80%～90%的年輕女性患者精神癥狀可最先出現(xiàn)，其中70%～80%曾首診于精神科，60%的患者最終被收入精神病院治療[3]。 這些患者往往無明確的精神科疾病，也沒有明確的精神刺激因素，有些患者甚至疾病全程僅表現(xiàn)為精神癥狀，而沒有神經(jīng)系統(tǒng)受損的其他表現(xiàn)及頭部影像學(xué)異常。同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，部分既往診斷有精神病史的患者，給予抗精神病藥物治療后，癥狀無法得到顯著改善，經(jīng)進(jìn)一步完善檢查，最終確診為抗NMDAR腦炎[5]。

研究證明，針對(duì)NMDA受體的NR1、NR2亞基所產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)，是引起抗NMDAR腦炎的主要原因。這些受體高度表達(dá)于前腦、邊緣系統(tǒng)及下丘腦。在抗NMDAR腦炎中，抗體選擇性結(jié)合NMDA 受體，導(dǎo)致突觸后樹突狀細(xì)胞表面的NMDA受體發(fā)生快速選擇性的缺失，上述部位NMDA受體活性降低而導(dǎo)致精神癥狀的產(chǎn)生[6]。

抗NMDAR腦炎的精神癥狀常表現(xiàn)為多種癥狀的組合，且可以作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為躁動(dòng)、妄想、幻聽、幻視、行為異常、睡眠障礙、抑郁、焦慮、思維混亂、記憶力減退等[7]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為患者的精神癥狀表現(xiàn)為突出的興奮性癥狀，且常伴有異常的行為與幻覺。但目前關(guān)于抗NMDAR腦炎精神癥狀特點(diǎn)的研究結(jié)果，仍存在爭(zhēng)議。

已有許多研究成果表明，精神運(yùn)動(dòng)性興奮是最主要的臨床表現(xiàn),且有研究通過NPI-Q評(píng)估，在確診的抗NMDAR腦炎患者中發(fā)現(xiàn)，精神運(yùn)動(dòng)性興奮、欣快和去抑制的存在是主要的神經(jīng)精神病學(xué)表現(xiàn)[8]。Sarkis等[9]對(duì)544例患者進(jìn)行了分析，其中最常見的表現(xiàn)是躁動(dòng)，其次是以異常的行為和視聽幻覺為主的精神癥狀等，且表現(xiàn)有躁動(dòng)的患者以兒童患者為主。而國(guó)內(nèi)有研究表明，在抗NMDAR腦炎發(fā)病的第1周，常見精神癥狀為感覺異常和失眠，激越?jīng)_動(dòng)表現(xiàn)多見于第2～3周[10]。

2.2 邊緣性腦炎

2.2.1 抗LGI1抗體腦炎：LGI1在海馬區(qū)密集表達(dá)，不僅參與調(diào)節(jié)大腦興奮性，還有助于記憶的形成，對(duì)人類大腦邊緣系統(tǒng)功能的正常運(yùn)行有著重要作用[11]。因此，當(dāng)LGI1受到免疫系統(tǒng)攻擊時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)受損的精神癥狀?？筁GI1抗體腦炎也是AE常見的亞型之一，多見于男性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該亞型患者的精神癥狀，可見記憶障礙、情緒改變、淡漠、去抑制、強(qiáng)迫行為、易沖動(dòng)、幻覺、睡眠障礙、被迫害妄想等[12-13]。

Hye[14]報(bào)道1例患者，以躁動(dòng)、情緒不穩(wěn)起病，后出現(xiàn)記憶力減退就診，最終確診為抗LGI1抗體腦炎。Jang等[15]報(bào)道10例抗LGI1抗體腦炎患者中，曾有6例因突出的精神癥狀最先就診于精神科。有研究發(fā)現(xiàn)，短期記憶障礙、幻覺、情緒改變?cè)诳筁GI1抗體腦炎患者中普遍存在[16]。在Jang等[15]的研究中，表現(xiàn)有精神障礙的抗LGI1抗體腦炎患者，均有情緒改變，最常見癥狀為抑郁，其次還可見焦慮、易怒、自我傷害行為。

因此，抗LGI1抗體腦炎也可表現(xiàn)有突出的精神癥狀，且部分患者可以精神癥狀起病，加強(qiáng)對(duì)抗LGI1抗體腦炎精神癥狀的研究有助于早期診治。

2.2.2 抗AMPAR抗體腦炎：研究發(fā)現(xiàn)，AMPA型谷氨酸受體多表達(dá)于海馬、小腦、基底神經(jīng)節(jié)，介導(dǎo)大腦中大部分快速興奮性突觸傳遞，對(duì)記憶和學(xué)習(xí)有重要作用[17]。 當(dāng)免疫反應(yīng)破壞AMPA型谷氨酸受體時(shí)，谷氨酸能信號(hào)的功能障礙會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)受損并出現(xiàn)相應(yīng)的精神癥狀。

抗AMPAR抗體腦炎較為少見，也可表現(xiàn)為精神癥狀，如抑郁、焦慮、行為異常、幻覺、躁狂、思維混亂等。部分患者可出現(xiàn)明顯的記憶減退，特別是順行性遺忘，既可以出現(xiàn)于癲癇后，也可以是病程中的惟一癥狀[18]。Laurido-Soto等[17]曾報(bào)道1例既往健康的患者，以記憶減退、行為異常等精神癥狀起病，病程后期才開始出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。

因此，以精神癥狀起病，包括精神癥狀作為惟一癥狀的患者，醫(yī)生應(yīng)完善檢查，避免漏診抗AMPAR抗體腦炎。

2.2.3 抗CASPR2抗體腦炎：抗CASPR2抗體腦炎多見于男性，常見的臨床表現(xiàn)可有明顯的邊緣系統(tǒng)癥狀，可出現(xiàn)記憶障礙、抑郁、迫害妄想、興奮、幻覺、睡眠障礙、行為異常等癥狀[19-20]。

CASPR2是一種細(xì)胞黏附分子，可以在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的軸突上表達(dá)[21]。最近一項(xiàng)研究表明，邊緣葉腦炎患者腦脊液(CSF)的抗CASPR2抗體在突觸前與海馬抑制性中間神經(jīng)元結(jié)合，產(chǎn)生破壞抑制性突觸的作用[19]，因此，抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎會(huì)表現(xiàn)出明顯的邊緣葉癥狀，即精神癥狀。

有研究報(bào)道以精神障礙起病的抗CASPR2抗體腦炎患者，表現(xiàn)為短期記憶障礙和逐漸加重的思維混亂[22]。但關(guān)于抗CASPR2抗體腦炎精神癥狀的研究，僅限于病例報(bào)道分析。

2.2.4 抗GABABR抗體腦炎：早期研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動(dòng)物的GABABR信號(hào)的紊亂會(huì)導(dǎo)致記憶障礙和情緒變化。深入的研究證明，人類與嚙齒類動(dòng)物的表現(xiàn)基本一致。GABABR在大腦中廣泛存在，主要見于海馬、丘腦、小腦[23]。因此，當(dāng)GABABR受到免疫攻擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)受損的精神癥狀。

抗GABABR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，精神癥狀常見于癲癇后，部分患者也可以精神癥狀起病。抗GABABR抗體腦炎患者的精神癥狀可表現(xiàn)為嚴(yán)重的記憶功能障礙和思維混亂，還會(huì)出現(xiàn)偏執(zhí)和行為改變、認(rèn)知障礙、幻覺和焦慮等癥狀[24-26]，極少數(shù)患者以完全性短期記憶喪失為突出表現(xiàn)。關(guān)于精神癥狀的發(fā)病率，各報(bào)道并不相近。Lin 等[27]對(duì)28例抗GABABR抗體腦炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，2例以精神癥狀為首發(fā)癥狀，分別表現(xiàn)為行為異常和記憶減退。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道，在5例該亞型患者中，2例以記憶減退起病，1例在癲癇后出現(xiàn)情緒變化和行為異常[28]。

2.3 其他AE綜合征 抗GABAAR抗體腦炎較上述幾種亞型更為少見，其精神癥狀可能是首發(fā)癥狀，也可以出現(xiàn)在癲癇后。可以出現(xiàn)幻視、幻味、情緒低落、焦慮、行為異常等癥狀[29-30]。抗mGluR5抗體腦炎的精神癥狀可以作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，并在病程中逐漸加重，也可以是患者惟一的癥狀表現(xiàn)。可見幻覺、焦慮、性格改變、逐漸記憶喪失、怪異行為、恐懼、被害妄想等[31]?？笵2R抗體腦炎的患者發(fā)病時(shí)可表現(xiàn)為多動(dòng)、焦慮、幻覺、情緒不穩(wěn)、精神錯(cuò)亂等精神癥狀[32]。據(jù)報(bào)道，該亞型也可僅表現(xiàn)為精神癥狀[33]。

3 小 結(jié)

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于AE的研究表明，精神癥狀是AE重要的臨床表現(xiàn)，精神癥狀的出現(xiàn)對(duì)于AE的早期鑒別診斷具有重要的意義。但關(guān)于精神癥狀的特點(diǎn)目前的研究尚不充分，缺乏大樣本研究及共識(shí)性的結(jié)論。因此臨床醫(yī)生要注重完善對(duì)患者精神癥狀的收集及分析，避免漏診誤診AE。