張潔，董閃閃，陳志花，賈新菊，呂曉靜，周慧敏

隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，2型糖尿病及肥胖患病率逐年上升。2013年全國(guó)調(diào)查2型糖尿病的患病率高達(dá)10.4%，2015年《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》顯示，全國(guó)18歲以上成人的肥胖率為11.9%[1]。在超重和肥胖的人群中，糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%，2型糖尿病和肥胖的共存使糖尿病的治療變得尤為復(fù)雜。對(duì)于初診伴有明顯高血糖的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白(HbA1c)>9.0%或空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L，在“2型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療臨床專家指導(dǎo)意見(jiàn)”[2]明確指出，需要短期胰島素強(qiáng)化治療改善血糖。而肥胖的2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗，建議聯(lián)合使用至少1種可降低體質(zhì)量的其他降糖藥物，如二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑[3]。目前，更多的研究集中于短期胰島素強(qiáng)化治療后選擇GLP-1受體激動(dòng)劑。本研究針對(duì)初診的肥胖2型糖尿病患者，起始短期胰島素強(qiáng)化聯(lián)用利拉魯肽，觀察對(duì)血糖變化、血糖波動(dòng)、胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間等臨床療效及炎性因子的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月—2018年6月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治初診肥胖2型糖尿病患者80例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。2組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017版“中國(guó)2型糖尿病防治指南”中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且HbA1c≥9.0%和/或FPG≥11.1 mmol/L；②年齡均>18歲且<60歲；③體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2，腰圍：男性≥90 cm，女性≥85 cm；④病程在12個(gè)月之內(nèi)，未應(yīng)用任何降血糖藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸酸中毒、感染等糖尿病急性并發(fā)癥；②嚴(yán)重肝、腎功能損害和心腦血管疾??；③ 1型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)性糖尿?。虎芎喜⒓谞钕偌膊。虎荽嬖谖改c道疾病，如急慢性胰腺炎、消化性潰瘍、消化不良等；⑥近3個(gè)月用過(guò)影響血糖的藥物。

1.3 治療方法 患者入院后均進(jìn)行糖尿病教育及醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)宣教，對(duì)照組予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))聯(lián)合胰島素(3餐前皮下注射門冬胰島素，睡前皮下注射地特胰島素，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))治療，二甲雙胍1.5 g/d 口服，分3次服用；胰島素初始每日總量(IU)=體質(zhì)量(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)，地特胰島素占全天總量的40%～60%，余下部分按1/3、1/3、1/3比例分配到三餐前注射門冬胰島素。觀察組在二甲雙胍聯(lián)合胰島素的基礎(chǔ)上給予利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))0.6 mg皮下注射，1次/d(1周后無(wú)不良反應(yīng)，加量至1.2 mg 皮下注射,1次/d)。治療期間監(jiān)測(cè)3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，根據(jù)3餐后2 hPG調(diào)整3餐前門冬胰島素劑量，根據(jù)FPG調(diào)整地特胰島素的劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)，治療療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 機(jī)體生物學(xué)指標(biāo)：于入院時(shí)、治療4周后記錄患者腰圍、身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，測(cè)定內(nèi)臟脂肪面積(使用歐姆龍健康醫(yī)療株式會(huì)社的 HDS-2000型內(nèi)臟脂肪測(cè)量裝置)。

1.4.2 血糖及血糖波動(dòng)指標(biāo)檢測(cè)：患者入院時(shí)禁食12 h，翌日晨起空腹采取肘靜脈血10 ml，分離血清待測(cè)。HbA1c采用西門子DCA Vantage2000及其相應(yīng)的測(cè)定試劑盒(免疫比濁法)檢測(cè),FPG、2 hPG以葡萄糖氧化酶法采用貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的Synchrom Lx20全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。治療期間每日監(jiān)測(cè)3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，必要時(shí)加測(cè)夜間00:00、03:00血糖，使用三諾血糖儀監(jiān)測(cè)；依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的2017版“糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)”及患者的空腹血糖、餐后血糖等數(shù)據(jù)計(jì)算2組治療前后平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)，日間血糖平均絕對(duì)差(MODD)等指標(biāo)[5-6]。記錄2組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，以FPG、2 hPG皆達(dá)標(biāo)的時(shí)間為準(zhǔn)，血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L；治療4周后，記錄2組患者的胰島素用量。

1.4.3 炎性因子檢測(cè)：于治療前、治療后4周留取患者翌日空腹靜脈血10 ml，離心留取血清-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清炎性因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1β，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行操作。

1.4.4 不良反應(yīng)：強(qiáng)化治療期間記錄患者低血糖發(fā)生次數(shù)(血糖≤3.9 mmol/L為低血糖、血糖≤2.8 mmol/L為嚴(yán)重低血糖)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后機(jī)體生物學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，對(duì)照組治療后BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積無(wú)明顯變化(P>0.05)，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均下降，且低于對(duì)照組(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后BMI、 腰圍及內(nèi)臟脂肪面積比較

2.2 2組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前，2組FPG、2 hPG、MODD、MAGE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后， 2組上述指標(biāo)均下降，且觀察組較對(duì)照組下降更顯著(P均<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血糖及血糖波動(dòng)性指標(biāo)比較

2.3 2組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及胰島素用量比較 觀察組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短于對(duì)照組，胰島素用量少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量比較

2.4 2組治療前后炎性因子水平比較 治療前，2組TNF-α、IL-1β、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組無(wú)變化，觀察組下降，而且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后TNF-α、IL-1β、IL-6比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生輕度低血糖3例，對(duì)照組發(fā)生輕度低血糖6例，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

胰島素強(qiáng)化治療是強(qiáng)化血糖控制的重要方法之一，短期胰島素強(qiáng)化治療具有快速控制血糖、減輕高糖毒性的作用，而且在糖尿病早期可明顯改善胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)展及糖尿病并發(fā)癥進(jìn)程[7]。但接受胰島素強(qiáng)化治療的患者血糖波動(dòng)及低血糖發(fā)生率明顯升高[8]。與血糖持續(xù)升高相比較，血糖波動(dòng)性的增加更易引起活性氧、活性氮自由基的形成，引起β細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷及凋亡增加?；仡櫺躁?duì)列研究顯示，對(duì)于病程越早的2型糖尿病患者，利拉魯肽改善β細(xì)胞功能程度越好，降糖減重效果越顯著[9]。筆者早期的研究證實(shí)[10]，病程長(zhǎng)、血糖控制不佳的患者加用利拉魯肽后，血糖波動(dòng)指標(biāo)MAGE、MODD逐漸下降。基于上述理論基礎(chǔ)，本研究對(duì)于初診的肥胖HbA1c>9.0%的2型糖尿病患者，在起始胰島素強(qiáng)化治療時(shí)聯(lián)合利拉魯肽降血糖。結(jié)果證實(shí)，無(wú)論是否加用利拉魯肽，胰島素短期強(qiáng)化治療均能夠使FPG、2 hPG血糖下降，但2組比較，觀察組血糖、MODD、MAGE下降更明顯，低血糖發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，顯示出利拉魯肽獨(dú)特的平穩(wěn)控糖優(yōu)勢(shì)，與其促進(jìn)人體分泌胰島素，抑制餐后胰高血糖素的分泌密不可分。這種特殊的雙激素調(diào)節(jié)機(jī)制，成為該藥改善血糖波動(dòng)的重要證據(jù)。與此同時(shí)，早期胰島素強(qiáng)化聯(lián)用利拉魯肽治療，明顯縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少胰島素劑量，從而增加患者的依從性，避免長(zhǎng)期大劑量外源性胰島素導(dǎo)致的體質(zhì)量增加。

2型糖尿病合并肥胖的患者，胰島素抵抗更為嚴(yán)重，這類患者的治療難度也相應(yīng)增加[11]。與單純肥胖患者相比,2型糖尿病合并肥胖患者減重并維持體質(zhì)量更加困難。而內(nèi)臟脂肪增加可能是肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因。隨著內(nèi)臟脂肪增加，相應(yīng)增加起始胰島素的劑量，顯著增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑利拉魯肽是一類新型的降血糖藥物，在不引起低血糖的情況下，有效控制血糖，又可通過(guò)激活胃壁的GLP-1受體，延緩胃排空，并且激活下丘腦中樞的GLP-1受體，減少食欲和主動(dòng)進(jìn)食，從而降低體質(zhì)量[12]。真實(shí)世界研究顯示，利拉魯肽治療2年，可顯著降低T2DM腰圍。本研究周期為4周，已經(jīng)顯現(xiàn)出利拉魯肽減輕體質(zhì)量、縮小腰圍、減少內(nèi)臟脂肪面積的優(yōu)勢(shì)，主要與其增加促脂肪分解因子表達(dá)，抑制促脂肪合成因子表達(dá)有關(guān)[13-14]。

此外，內(nèi)臟脂肪堆積釋放大量脂肪因子和細(xì)胞因子，形成局部和全身的炎性反應(yīng)[15]。已有越來(lái)越多的研究證實(shí)，初診2型糖尿病伴肥胖患者的機(jī)體TNF-α、IL-6及ASAA等炎性因子呈上升趨勢(shì)[16]，而炎性反應(yīng)狀態(tài)通過(guò)多條信號(hào)通路導(dǎo)致胰島素抵抗，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，治療初期給予利拉魯肽治療，患者的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β較對(duì)照組明顯下降，考慮主要有以下原因：(1)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活化是細(xì)胞內(nèi)主要的炎性信號(hào)，可誘導(dǎo)促炎因子及酶的轉(zhuǎn)錄來(lái)增加活性氧生成，促進(jìn)炎性反應(yīng)，利拉魯肽可通過(guò)抑制NF-κB通路而影響炎性反應(yīng)下游因子，減少炎性因子的生成[17]；(2)內(nèi)臟型肥胖人群內(nèi)臟脂肪細(xì)胞增大會(huì)導(dǎo)致其分泌過(guò)多的瘦素、TNF-α、IL-6，加重體內(nèi)的炎性反應(yīng)狀態(tài)。利拉魯肽可增加棕色脂肪產(chǎn)熱，促使白色脂肪棕色化，有助于減少內(nèi)臟脂肪，減輕體質(zhì)量，還可改善內(nèi)臟脂肪分布，緩解內(nèi)臟脂肪沉積所致胰島素抵抗，達(dá)到調(diào)控血糖、體質(zhì)量的目的[18-19]，從而有助于減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)。由此可見(jiàn)，早期應(yīng)用利拉魯肽，通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪面積，有力地減輕了炎性反應(yīng)，有利于糖尿病病情的控制。

綜上所述，對(duì)于肥胖、血糖較高的初診2型糖尿病患者，利拉魯肽聯(lián)合短期胰島素強(qiáng)化治療，具有明顯提高臨床療效、減少內(nèi)臟脂肪面積、降低體內(nèi)炎性反應(yīng)水平等多重作用。臨床有效性與安全性并重，值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張潔：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；董閃閃、周慧敏：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;陳志花：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;賈新菊：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;呂曉靜：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫