高利英,劉希樵,黃 宣

高利英,劉希樵,黃宣,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310002

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球第4大惡性腫瘤,早期對(duì)結(jié)直腸息肉行內(nèi)鏡下治療可以降低CRC的發(fā)生率與死亡率[1-3].目前認(rèn)為幾乎所有結(jié)直腸息肉均可通過(guò)內(nèi)鏡下切除來(lái)治療,大多數(shù)結(jié)腸息肉＜10 mm,可通過(guò)常規(guī)的圈套息肉切除術(shù)安全有效地切除; 而內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)多用于治療≥20 mm的扁平無(wú)蒂息肉[4].

消化道息肉的內(nèi)鏡下治療雖已在國(guó)內(nèi)得到廣泛實(shí)施,但結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)后仍會(huì)發(fā)生諸如出血、穿孔和感染等不良事件[5].出血包括術(shù)中出血與術(shù)后遲發(fā)性出血,術(shù)中出血可內(nèi)鏡下凝結(jié)、機(jī)械療法或使用稀腎上腺素注射液進(jìn)行止血; 而對(duì)術(shù)后遲發(fā)性出血尚無(wú)明確預(yù)防措施.遲發(fā)性出血是指在息肉切除術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的出血,且需急診、住院或再次介入進(jìn)一步治療[4],據(jù)報(bào)道術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率約為1%-6%[6-8].結(jié)腸穿孔亦是結(jié)腸息肉切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,雖然穿孔發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)較低,僅為0.2%-1.2%,但其較高的死亡率與高昂的治療費(fèi)用同樣需引起我們重視[9,10].目前已有多項(xiàng)關(guān)于鈦夾預(yù)防結(jié)直腸息肉術(shù)后不良事件療效的研究,Chang等[11]認(rèn)為鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面可加快創(chuàng)面愈合,減少結(jié)直腸息肉術(shù)后不良事件的發(fā)生[12,13],而Shioji等[14]發(fā)現(xiàn)鈦夾對(duì)預(yù)防術(shù)后不良事件無(wú)明顯作用[15,16].根據(jù)2017年歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)指南,不推薦常規(guī)鈦夾鉗夾或其他預(yù)防措施防止結(jié)直腸息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生; 同時(shí)建議術(shù)后仔細(xì)檢查創(chuàng)面,若發(fā)現(xiàn)穿孔征象或存在危險(xiǎn)因素時(shí),可予鈦夾閉合創(chuàng)面以預(yù)防術(shù)后穿孔[4].Nishizawa等[17]和Ayoub等[18]曾報(bào)道關(guān)于預(yù)防性鉗夾療效的Meta分析研究,但二者研究結(jié)果不一致,且近年來(lái)又有多項(xiàng)較高質(zhì)量的RCT研究納入[13,19,20].因此,為客觀公正地評(píng)價(jià)鈦夾對(duì)結(jié)直腸息肉術(shù)后的不良事件發(fā)生的預(yù)防作用,我們收集了所有與鈦夾預(yù)防結(jié)直腸息肉術(shù)后不良事件相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn); (2)研究對(duì)象:年齡、性別不限; (3)干預(yù)措施:鈦夾組(研究組)在結(jié)直腸息肉切除術(shù)中使用鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面; 非鈦夾組(對(duì)照組)為術(shù)中不使用鈦夾夾閉創(chuàng)面; (4)結(jié)局指標(biāo):術(shù)后遲發(fā)性出血、穿孔的發(fā)生率.

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn); (2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn); (3)數(shù)據(jù)不完整、無(wú)法利用的文獻(xiàn); (4)結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻(xiàn); (5)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索:計(jì)算機(jī)和手工檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、萬(wàn)方,檢索日期為建庫(kù)日期至2020-04.英文檢索詞包括“endoscopic mucosal resection or EMR”、“endoscopic submucosal dissection or ESD”、“endoscopic resection or polyp removal or polyp resection or polypectomy”,“hemoclip or blood vessel clip or clip or titanium clip or surgical clamps”,中文檢索詞為“內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)”、“內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)”、“息肉切除術(shù)”、“ESD”、“EMR”、“鈦夾”,同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充可能會(huì)遺漏的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),由其中兩名研究員根據(jù)檢索詞分別進(jìn)行獨(dú)立檢索,首先刪除重復(fù)文獻(xiàn),再根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,排除不符合的文獻(xiàn),篩選可能納入的文獻(xiàn),然后對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,篩選出納入的文獻(xiàn),不確定或者存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)由第三者進(jìn)行判斷.

1.2.2 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià):獨(dú)立提取數(shù)據(jù),并由另一位審閱者對(duì)其準(zhǔn)確性進(jìn)行了驗(yàn)證.任何分歧均以協(xié)商一致的方式解決.從每項(xiàng)研究中提取以下數(shù)據(jù):第一作者,出版年,研究設(shè)計(jì),國(guó)家,研究人數(shù),息肉數(shù)目,年齡,性別,手術(shù)方式,息肉大小,遲發(fā)性出血率,穿孔發(fā)生率.

使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,分別由兩位作者對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)估.同樣,如果雙方意見(jiàn)不統(tǒng)一,那么通過(guò)討論來(lái)解決,如果討論后仍不能確定,則請(qǐng)第三方介入,投票決定意見(jiàn)分歧.

1.2.3 敏感性分析:將納入研究逐一排除后,對(duì)剩余研究進(jìn)行Meta分析,評(píng)價(jià)匯總敏感性與特異性,若結(jié)果變化不大,則說(shuō)明納入研究的穩(wěn)定性好; 若結(jié)果變化大,則說(shuō)明納入研究的穩(wěn)定性差.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,首先使用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),如果I2≥50%,則認(rèn)為存在異質(zhì)性,可采用隨機(jī)效應(yīng)模型.如果I2＜50%,則認(rèn)為不存在異質(zhì)性,可采用固定效應(yīng)模型.對(duì)術(shù)后遲發(fā)性出血、穿孔的發(fā)生率采用RR和95%CI進(jìn)行Meta分析,并繪制森林圖.偏倚分析:分別以納入Meta分析的遲發(fā)性出血、穿孔的發(fā)生率RR值為橫坐標(biāo),以SE (logRR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖,通過(guò)觀察其對(duì)稱(chēng)性,評(píng)估發(fā)表偏倚的影響.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的特征 計(jì)算機(jī)檢索共檢索出3979篇文章,通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)3434篇,重復(fù)文獻(xiàn)518篇,通過(guò)全文閱讀剔除文獻(xiàn)20篇,最終納7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12-14,20-23],共計(jì)3777例患者,其中1880例患者術(shù)中使用鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面(鈦夾組),1897例患者術(shù)中不使用鈦夾夾閉創(chuàng)面(非鈦夾組).具體檢索過(guò)程見(jiàn)圖1,納入文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1.

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 總體而言,本次報(bào)告納入的7項(xiàng)RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低.所有7項(xiàng)RCT研究均描述了用于隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏的特定方法,7項(xiàng)RCT研究中的均未實(shí)施單盲或雙盲,因此實(shí)施偏倚與測(cè)量偏倚均為高風(fēng)險(xiǎn).此外,所有7項(xiàng)RCT都可以充分評(píng)估不完整的結(jié)果,避免選擇性報(bào)告結(jié)果,并且沒(méi)有其他偏見(jiàn).具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果見(jiàn)圖2.

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 遲發(fā)性出血率:Albeniz 2019等7項(xiàng)研究均報(bào)道了遲發(fā)性出血率,鈦夾組與非鈦夾組遲發(fā)性出血率分別為2.55%和4.48%,根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示,各研究組之間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并,得RR值為0.57 (95%CI:0.40-0.80),P=0.001,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明使用鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面可減少結(jié)直腸息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血率,見(jiàn)圖3.

2.3.2 術(shù)后穿孔率:Albeniz 2019等4項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后穿孔率,鈦夾組與非鈦夾組術(shù)后穿孔率分別為0.66%和1.04%,根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示,各研究組之間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并,得RR值為0.63(95%CI:0.21-1.92),P=0.42,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.表明鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面不能減少結(jié)直腸息肉術(shù)后穿孔率,見(jiàn)圖4.

2.3.3 不同息肉大小對(duì)于術(shù)后遲發(fā)性出血率的亞組分析:4項(xiàng)RCT研究提供了息肉大小與術(shù)后遲發(fā)性出血的可用數(shù)據(jù),其中Albeniz 2019等2項(xiàng)研究中提取到息肉＜20 mm的相關(guān)數(shù)據(jù),包括鈦夾組574例,非鈦夾組580例;Matsumoto 2016等2項(xiàng)研究中提取到結(jié)直腸息肉≥20 mm的相關(guān)數(shù)據(jù),包括鈦夾組908例,非鈦夾組914例.根據(jù)息肉的不同大小進(jìn)行亞組分組(見(jiàn)圖5,結(jié)果表明鈦夾對(duì)預(yù)防結(jié)直腸息肉術(shù)后出血的作用,主要體現(xiàn)在≥20 mm的息肉上,對(duì)＜20 mm息肉的預(yù)防作用不大(RR=1.18,95%CI:0.62-2.23,P=0.62; RR=0.47,95%CI:0.29-0.77,P=0.003).

表1 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖.

2.3.4 不同部位息肉對(duì)于術(shù)后遲發(fā)性出血的亞組分析:將盲腸、升結(jié)腸及肝曲定義為近端結(jié)腸,剩余為遠(yuǎn)端結(jié)腸.Albeniz 2019等3項(xiàng)RCT研究提供了息肉部位與術(shù)后遲發(fā)性出血的可用數(shù)據(jù),其中近端結(jié)腸的相關(guān)數(shù)據(jù),包括鈦夾組339例,非鈦夾組414例; 遠(yuǎn)端結(jié)腸的相關(guān)數(shù)據(jù),包括鈦夾組248例,非鈦夾組179例.根據(jù)息肉的不同位置進(jìn)行亞組分組(見(jiàn)圖6),結(jié)果表明鈦夾對(duì)近端結(jié)腸息肉與遠(yuǎn)端結(jié)腸息肉切除術(shù)后的預(yù)防遲發(fā)性出血作用無(wú)明顯差異(RR=0.57,95%CI:0.18-1.80,P=0.34; RR=0.78,95%CI:0.06-10.33,P=0.85).

2.4 敏感性分析 逐一排除每一個(gè)文獻(xiàn)后進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示敏感性和特異性未見(jiàn)明顯改變,表明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性好.

2.5 發(fā)表偏倚分析 鈦夾組與非鈦夾組術(shù)后遲發(fā)性出血率的漏斗圖不對(duì)稱(chēng),提示可能存在發(fā)表偏倚(圖7).

3 討論

遲發(fā)性出血、穿孔是結(jié)直腸息肉切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥,目前關(guān)于鈦夾預(yù)防作用的有效性尚未達(dá)成共識(shí),本項(xiàng)Meta分析顯示,結(jié)直腸息肉切除術(shù)后使用鈦夾夾閉創(chuàng)面可預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生,但對(duì)結(jié)腸穿孔的預(yù)防效果不大.

理論上講,息肉切除術(shù)后鈦夾夾閉創(chuàng)面可減少黏膜下組織暴露于結(jié)腸腔,加快創(chuàng)面愈合,減少出血與穿孔的發(fā)生,但亦有鈦夾掉落導(dǎo)致黏膜破壞引發(fā)術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[12,24,25].近年來(lái)多項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)與RCT研究均試圖探究鈦夾對(duì)息肉切除術(shù)后的預(yù)防作用[11,13,19,20,26],本次研究中納入了7項(xiàng)RCT研究.有研究表明,術(shù)后遲發(fā)性出血的影響因素包括患者年齡,基礎(chǔ)疾病,術(shù)前使用抗血小板或抗凝劑,病變大小與位置等多種因素[27-29],尤其是病變≥20 mm者[30,31],因此本研究亞組分析了鈦夾夾閉創(chuàng)面對(duì)不同大小與部位的息肉預(yù)防遲發(fā)性出血的效果.同樣,術(shù)后穿孔的發(fā)生很大程度上取決于病變大小與手術(shù)技術(shù),其他包括患者年齡、合并癥、病變的形態(tài)與位置等,但因納入研究的術(shù)后穿孔率很低,故本研究未對(duì)穿孔行進(jìn)一步亞組分析.本項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn),鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面可減少結(jié)直腸息肉切除術(shù)后的遲發(fā)性出血率,且預(yù)防作用主要體現(xiàn)在≥20 mm的病變中,而對(duì)不同部位息肉的預(yù)防效果無(wú)明顯差異,此外鈦夾對(duì)術(shù)后穿孔的預(yù)防作用不大.

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表.

Nishizawa等[17]曾報(bào)道了對(duì)結(jié)直腸息肉切除術(shù)后預(yù)防性鉗夾療效的Meta分析,總納入7項(xiàng)RCT,共計(jì)3059例患者,結(jié)果表明鈦夾組(2.1%)與無(wú)鈦夾組(2.7%)二者的遲發(fā)性出血率相似(OR=0.76,95%CI:0.39-1.47,P=0.41).這與本研究分析結(jié)果不同,分析原因Nishizawa等[17]人納入RCT研究中所包含的息肉大小幾乎均＜20 mm,且其中2項(xiàng)研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同.同樣,當(dāng)本次Meta分析僅包含息肉＜20 mm時(shí),鈦夾對(duì)預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血亦無(wú)效(RR=1.18,95%CI:0.62-2.23,P=0.62),故可以解釋Nishizawa等[17]人的分析結(jié)果.Ayoub等人[18]也曾報(bào)道了相關(guān)Meta分析,總納入6項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn),7項(xiàng)RCT,提取息肉≥20 mm相關(guān)數(shù)據(jù),Meta分析同本研究結(jié)果一致,表明鈦夾組能降低結(jié)直腸息肉術(shù)后遲發(fā)性出血率(OR=0.24,95%CI:0.12-0.50,P＜ 0.001); 同樣提取鈦夾預(yù)防術(shù)后穿孔相關(guān)數(shù)據(jù),結(jié)果同本研究一致,亦無(wú)明顯預(yù)防效果(OR=1.05; 95%CI:0.15-7.48,P=0.96).Ayoub等人的研究納入了病例對(duì)照試驗(yàn),且其中3項(xiàng)RCT研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同,相比其本研究新增了近年來(lái)相關(guān)RCT并剔除了不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究,結(jié)果更有信服力.

這項(xiàng)Meta分析有幾個(gè)優(yōu)勢(shì),首先該研究是僅針對(duì)RCT的Meta分析,且在納入文獻(xiàn)上新納入了近年來(lái)2項(xiàng)高質(zhì)量RCT; 其次,鑒于遲發(fā)性出血常出現(xiàn)在較大息肉切除術(shù)后,本項(xiàng)研究分析了不同大小的息肉對(duì)預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面的效果,并欣喜的發(fā)現(xiàn)鈦夾對(duì)預(yù)防息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的作用主要體現(xiàn)在≥20 mm的息肉中.但本研究仍存在一些不足,首現(xiàn)納入研究的手術(shù)方式主要為EMR,而EMR、ESD及常規(guī)息肉切除術(shù)三者之間有明顯區(qū)別[32-34],因此需要更多研究進(jìn)一步明確; 其次,缺乏有關(guān)患者術(shù)前抗血小板藥物的使用、息肉形態(tài)的數(shù)據(jù),無(wú)法評(píng)價(jià)關(guān)于遲發(fā)性出血其他重要影響因素在本研究中的作用; 最后,雖然結(jié)果表明鈦夾對(duì)預(yù)防息肉切除術(shù)后出血有明顯療效,但需考慮成本與效益關(guān)系后才能最終指導(dǎo)臨床實(shí)踐.

總之,這項(xiàng)Meta分析表明,預(yù)防性鉗夾可減少結(jié)直腸息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血率,且其預(yù)防作用主要體現(xiàn)在≥20 mm的病變中,但對(duì)術(shù)后穿孔的預(yù)防作用不大.但仍需要更多高質(zhì)量的試驗(yàn),以進(jìn)一步確息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)因素,并幫助實(shí)施具有成本效益的預(yù)防策略.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

結(jié)直腸息肉是消化道最常見(jiàn)的疾病之一,著名的“大腸腺瘤到癌順序演變的分子遺傳學(xué)模式”,表明大多數(shù)結(jié)直腸癌由腺瘤性息肉癌變而來(lái).因此,通過(guò)內(nèi)窺鏡技術(shù)對(duì)結(jié)腸息肉的早期檢出并及時(shí)治療對(duì)防治結(jié)腸癌具有重要意義.而目前結(jié)直腸息肉切除術(shù)后出血、穿孔等發(fā)生率仍較高,故有必要探究降低息肉切除術(shù)后不良事件發(fā)生率的有效預(yù)防措施.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

有研究提示鈦夾夾閉創(chuàng)面可以加快創(chuàng)口愈合預(yù)防結(jié)直腸息肉術(shù)后不良事件的發(fā)生,但對(duì)此尚未達(dá)成共識(shí).目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少,至今尚未有相關(guān)Meta分析的研究報(bào)道.本研究可通過(guò)明確鈦夾預(yù)防作用的有效性,對(duì)未來(lái)臨床實(shí)踐提供理論依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

圖3 鈦夾組與非鈦夾組遲發(fā)性出血率比較的Meta分析.

圖4 鈦夾組與非鈦夾組術(shù)后穿孔率比較的Meta分析.

圖5 不同息肉大小對(duì)于術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率的亞組分析森林圖.

通過(guò)合并既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究,探究鈦夾夾閉創(chuàng)面對(duì)預(yù)防結(jié)直腸息肉術(shù)后不良事件的療效,為提高結(jié)直腸息肉切除術(shù)的安全性提供臨床依據(jù).

實(shí)驗(yàn)方法

圖6 不同部位息肉對(duì)于術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率的亞組分析森林圖.

圖7 鈦夾組與非鈦夾組術(shù)后遲發(fā)性出血率比較的漏斗圖.

通過(guò)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、萬(wàn)方等中英文數(shù)據(jù)庫(kù),收集鈦夾預(yù)防結(jié)直腸息肉切除術(shù)后不良事件的所有文獻(xiàn),應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,鈦夾預(yù)防性?shī)A閉創(chuàng)面可以減少結(jié)直腸息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生,其中鈦夾對(duì)不同大小的息肉的療效不同,對(duì)預(yù)防≥20 mm的病變術(shù)后出血的效果更佳,但鈦夾對(duì)結(jié)直腸息肉術(shù)后穿孔的預(yù)防作用不大.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

既往已有研究試圖明確鈦夾對(duì)預(yù)防結(jié)直腸息肉切除術(shù)后不良事件的療效,但結(jié)論并不一致.本項(xiàng)研究結(jié)果顯示鈦夾可以預(yù)防息肉切除術(shù)后不良事件的發(fā)生,尤其對(duì)預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血有明顯療效,這為今后指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供重要依據(jù).

展望前景

本次的Meta分析有一些不足,部分納入研究數(shù)據(jù)獲取不全,質(zhì)量不高,導(dǎo)致部分結(jié)果存在異質(zhì)性.因此今后研究中仍需要更多高質(zhì)量的文獻(xiàn),以進(jìn)一步確息肉切除術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素,并幫助實(shí)施具有成本效益的預(yù)防策略.