王若楠，袁鵬輝，楊德智，張麗，呂揚(yáng)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、晶型藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

目前合成獲得的新化合物中70%～90%存在溶解度差的問題[1]，成為阻礙新藥研發(fā)的一個(gè)重要因素?？茖W(xué)工作者想盡一切辦法來提高具有活性化合物的溶解度，其中一種受歡迎的方法是減小藥物粒徑，納米藥物應(yīng)運(yùn)而生。另一種解決辦法與藥物晶型研究相關(guān)，藥物間的多晶型現(xiàn)象不僅會影響藥物理化性質(zhì)，如熔點(diǎn)和密度，同樣也會使藥物的成藥性有所差異，如穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度。通過對藥物晶型的研究，可以篩選出安全性、穩(wěn)定性和有效性高的優(yōu)勢藥物晶型，成為解決藥物溶解度問題的一個(gè)有效方法。納米技術(shù)指在1～100 nm的尺度里研究電子、原子、分子內(nèi)的運(yùn)動規(guī)律和特性，其與藥物多晶型成因之一分子排列規(guī)律有著一定的交叉，兩者的結(jié)合，不僅可以改善化合物的溶解度問題，對影響藥物成藥性的很多因素也具有一定的改善作用。因此，納米晶藥物應(yīng)運(yùn)而生，藥物在納米尺度和晶型技術(shù)上的共同開發(fā)在制藥行業(yè)有著廣闊的應(yīng)用前景，該技術(shù)的出現(xiàn)吸引了更多研究者的關(guān)注。

1 概述

1.1納米晶藥物 納米晶藥物，是指尺寸小于1 μm、無載體、含少量穩(wěn)定劑，溶解速度和飽和溶解度提高，能夠穩(wěn)定存在的晶態(tài)或無定型態(tài)藥物[2]。納米晶藥物常以結(jié)晶態(tài)分散粒子形式存在，當(dāng)以液態(tài)形式存在時(shí)，稱為納米晶混懸液，其包括了納米晶、穩(wěn)定劑和液體分散介質(zhì)。在納米晶藥物的機(jī)制研究中，根據(jù)Noyes-Whitney和Freundlich-Ostwald方程[3]，當(dāng)藥物粒徑減小到納米級別時(shí)，其表面積大大增加，而溶出速率和飽和溶解度會隨著表面積增加而增大，生物利用度也隨著藥物與腸壁接觸面積增大和藥物黏附性增加而顯著提高。

在解決難溶性藥物溶解度問題上，涌現(xiàn)了許多方法，如混合溶劑系統(tǒng)的選擇、制成分子水平的前藥、成鹽、環(huán)糊精包合、載體類納米遞送系統(tǒng)應(yīng)用、藥物微粉化等[4]。傳統(tǒng)方法中由于混合溶劑系統(tǒng)的使用、微粉化、成鹽技術(shù)應(yīng)用范圍狹窄等的不足，前藥的開發(fā)常存在生物利用度低、不穩(wěn)定的問題，環(huán)糊精的包合及載體類納米遞送系統(tǒng)應(yīng)用載藥量低、患者存在服藥風(fēng)險(xiǎn)等問題。而納米晶藥物不含任何基質(zhì)材料，僅含少量穩(wěn)定劑，幾乎為純固體藥物微粒。具有載藥量高、易于產(chǎn)業(yè)化，粒徑小的優(yōu)勢，并可選擇多種給藥方式，如口服、注射、透皮給藥、肺部及眼部給藥等[5]，見表1。納米晶藥物因減少了配方開發(fā)中可能出現(xiàn)的副作用和不良反應(yīng)，降低了服藥者面臨的風(fēng)險(xiǎn)而受到了更多關(guān)注。但納米晶藥物作為新興研究方向，仍有大量研究工作亟待開展，在控速和靶向研究方向均可向目前研究相對成熟的納米遞送系統(tǒng)借鑒。

表1 部分納米晶藥物劑型

納米晶藥物中，無定型顆粒有著特別的優(yōu)勢。相同粒徑下，其飽和溶解度要比結(jié)晶型藥物高出很多，能更大程度地提高藥物的生物利用度。但是因?yàn)榉肿觾?nèi)能較高，熱力學(xué)上具有不穩(wěn)定特性，只有在胃腸道中始終維持無定型態(tài)才能保持其優(yōu)勢。而在體內(nèi)其容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變?yōu)楦臃€(wěn)定的晶態(tài)藥物，從而影響療效的發(fā)揮。所以，目前納米無定型藥物的質(zhì)量控制更加嚴(yán)格，后續(xù)穩(wěn)定性的保持問題亟待解決，而對無定型藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)晶研究吸引了更多的關(guān)注。

1.2納米晶藥物的研究意義 美國食品藥品管理局(FDA)制定的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)評價(jià)指南中包含了藥物的生物滲透能力、溶解能力和制劑的快速溶出能力，其規(guī)定符合上述性質(zhì)要求的藥物/制劑在藥審時(shí)可得到生物豁免。這對仿制藥企業(yè)研發(fā)來說節(jié)約了一大部分資金，對難溶性藥物的改善研究尤為重要。特別是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中屬于二類——低溶解性高滲透性的藥物，而四類藥物的低溶解性低滲透性也可能在粒徑減小、晶型改變的同時(shí)得到改善。目前市場上有多種經(jīng)FDA批準(zhǔn)以及處于研究階段的納米晶產(chǎn)品，證明納米晶藥物有著很好的臨床應(yīng)用價(jià)值[6]，如表2，表3。很多制藥企業(yè)也開始意識到納米晶藥物潛在的商業(yè)開發(fā)價(jià)值，并將其研發(fā)作為重要的技術(shù)突破。

表2 部分已上市納米晶藥物

表3 部分研究階段納米晶藥物

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中二類藥物又可細(xì)分為兩類[7]：一是溶出率限制類，即磚塵分子，不僅難溶于水，在脂質(zhì)和有機(jī)溶劑中溶解性也很差；二是溶解度限制類，即油脂球分子，可溶于部分脂質(zhì)中。所以，磚塵分子類藥物是納米技術(shù)的主要應(yīng)用對象之一。納米技術(shù)的應(yīng)用可以為低溶解性藥物商業(yè)化開發(fā)獨(dú)辟蹊徑[4]。

納米技術(shù)的應(yīng)用使得溶解度提高，從而改善吸收速度，使得具有優(yōu)勢晶型藥物的快速吸收成為可能。在某些藥物需要進(jìn)食后服用來達(dá)到較高吸收程度的情況下，納米晶藥物有望消除空腹和飽腹后服用藥物對藥物吸收的影響[2]。另外，納米晶技術(shù)的應(yīng)用有助于實(shí)現(xiàn)使用更少劑量的藥物來達(dá)到相同的治療效果，從而降低副反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2 納米晶藥物的制備方法

濕法介質(zhì)研磨，是將藥物分散于含有穩(wěn)定劑的水中形成藥物的大顆?；鞈乙海缓髮⑵浼尤氲窖心C(jī)中，靠研磨珠降低藥物粒徑。該法具有低能量的優(yōu)勢，且當(dāng)前已有利用濕法介質(zhì)研磨的納米晶藥物上市。但也存在著一些問題，如研磨過程漫長，批量制備受限于設(shè)備容量，研磨過程中研磨珠的碎屑可能掉落，污染產(chǎn)品。其中碎屑掉落問題可通過高度交聯(lián)的聚苯乙烯樹脂對研磨珠進(jìn)行包衣來解決[8]。MERISKO-LIVERSIDGE等[9]利用濕法介質(zhì)研磨技術(shù)制備水不溶性抗腫瘤藥物的納米晶混懸液，其選用了4種不同的化療藥物：吡泊磺、依托泊苷、喜樹堿和紫杉醇。采用低能量球磨機(jī)，加入了含1%表面活性劑和2%穩(wěn)定劑的固體懸浮液進(jìn)行濕法研磨，3～4 d后對納米晶懸浮液的粒徑、物理穩(wěn)定性和性能進(jìn)行了評價(jià)。結(jié)果表明將難溶性抗癌藥物制備成物理穩(wěn)定的水納米晶懸浮液是可行的，靜脈注射后通過血漿檢測證實(shí)懸浮液仍能保持物理穩(wěn)定性和有效性。

高壓均質(zhì)，即通過高壓使得藥物大顆?；鞈乙哼M(jìn)入細(xì)的管腔，達(dá)到減小粒徑的目的。該法不使用有機(jī)溶劑，快速，可大批量生產(chǎn)，易于工業(yè)化，批間差異小，使用廣泛。但需要高能量，需要有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員專門操作，操作要求嚴(yán)格。杜俊峰等[10]采用高壓均質(zhì)法成功制備了葛根素納米晶，解決了葛根素溶解性差、生物利用度低的問題。目前許多上市的納米晶藥物制備均涉及了高壓均質(zhì)技術(shù)。

濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)研磨技術(shù)在納米晶藥物生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛，且均已有上市藥品。這兩種技術(shù)的發(fā)展較為成熟，將來或許可以提高生產(chǎn)效率、改善經(jīng)濟(jì)效益。

2.2自組裝技術(shù) 自組裝技術(shù)又稱為Bottom-up法，是通過控制藥物分子的結(jié)晶過程，得到粒徑處于納米級別的藥物晶體。主要是通過沉淀形式從過飽和溶液中結(jié)晶，也稱反溶劑法。首先將藥物溶解于溶劑中，通常是與水互溶的有機(jī)溶劑，之后加入反溶劑，通常是水，來達(dá)到藥物結(jié)晶析出的目的。此過程中需要加入合適的穩(wěn)定劑，利用超聲或者攪拌使晶粒分散不聚集，以控制成核粒徑[11]。該法可以使藥物得到很好的分散，對粒徑有著更好的控制效果。崔福德等[12]通過控制藥物濃度和穩(wěn)定劑含量，利用沉淀法制備了不同粒徑的尼群地平納米晶，經(jīng)表征其晶型未改變。研究結(jié)果顯示，納米晶的平衡溶解度隨著粒徑的減小而略有增加，生物利用度在粒徑<2.7 μm范圍內(nèi)隨著粒徑減小而顯著增加。

但是應(yīng)用納米技術(shù)的藥物本身存在溶解度問題，在反溶劑法中尋找合適的溶解溶劑和難溶溶劑的組合對新藥開發(fā)無疑又產(chǎn)生了新問題。另外，反溶劑法使用了有機(jī)溶劑，殘留溶劑也使其應(yīng)用受到了限制。目前多應(yīng)用于材料和稀土資源研究中，與高壓均質(zhì)法聯(lián)合使用也較多，在藥物實(shí)際生產(chǎn)中獨(dú)立應(yīng)用較少。

應(yīng)用超臨界流體技術(shù)可彌補(bǔ)反溶劑法的不足。超臨界流體基于溶劑去除或液體霧化技術(shù)[13-14]，先將藥物溶解在超臨界液體(如CO2)中，當(dāng)液體通過微小孔徑的噴嘴霧化時(shí)，隨著超臨界液體氣化而析出納米晶粒子[15]。該技術(shù)使用無害溶劑，可制備出高純度的無任何有機(jī)溶劑殘留的納米晶，但也存在超臨界流體消耗大，且不適用于在超臨界流體中不溶解的藥物。其中液體霧化技術(shù)由于溶劑的快速去除可能產(chǎn)生無定型態(tài)，而影響穩(wěn)定性。

考慮到滿足綠化帶處道路建筑限界的要求，同時(shí)盡量減少對綠化的影響，因此將噴灑裝置分別安裝于兩側(cè)防撞緣石內(nèi)側(cè)。每隔1.5 m在綠化帶中埋設(shè)一個(gè)邊長為15 cm的混凝土基礎(chǔ)，噴灑裝置通過角鋼和螺栓固定在混凝土塊上方的方形鋼柱上，安裝后的噴嘴距離路面高度為58 cm。安裝位置示意如圖7所示。

2.3組合技術(shù)的應(yīng)用 Top-down法和Bottom-up法各有所長，雖然Bottom-up法中沉淀法單獨(dú)使用較少，但由于成本相對較低，與Top-down中的高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)合使用受到了藥物生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)注。組合技術(shù)增加了整個(gè)生產(chǎn)過程的復(fù)雜性，只有在能夠改善產(chǎn)品成藥性時(shí)才有應(yīng)用價(jià)值[16]。百特公司的Nanoedge技術(shù)首先使用反溶劑法進(jìn)行沉淀預(yù)處理，之后使用高壓均質(zhì)技術(shù)制備納米晶產(chǎn)品。在該專利技術(shù)中，高壓均質(zhì)使熱力學(xué)不穩(wěn)定形式轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定形式[17]。雅培公司開發(fā)的SmartCrystal是一系列組合技術(shù)，考慮到每種藥物物理性質(zhì)不同，量身定制了納米晶生產(chǎn)工藝。高壓均質(zhì)法結(jié)合了不同的預(yù)處理，如噴霧干燥、沉淀、凍干等，使得粉末更容易破裂納米化[18]。Top-down和Bottom-up組合技術(shù)規(guī)避了研磨和均質(zhì)法中制備時(shí)間長的特點(diǎn)，避免了沉淀法晶體熟化問題，成本相對較低，在實(shí)際應(yīng)用中有著獨(dú)有的優(yōu)勢。

3 納米晶藥物制備的影響因素

3.1穩(wěn)定劑 納米晶生產(chǎn)過程中為了避免在固化過程中納米晶粒重新聚集降低溶出速率和生物利用度，通常會加入穩(wěn)定劑來保持其粒徑。典型的穩(wěn)定劑包含不同種類的聚合物，如纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆或兩親性表面活性劑，如聚吸附劑、十二烷基硫酸鈉[19-20]。好的穩(wěn)定劑應(yīng)滿足兩個(gè)條件：一要能夠緊密吸附于納米晶表面，需要穩(wěn)定劑和藥物之間有較強(qiáng)的分子間相互作用，其中疏水作用為主，如果存在氫鍵等強(qiáng)相互作用，穩(wěn)定效果更好；二要具有適宜的親水親油平衡值，因?yàn)槭杷蕴珡?qiáng)，盡管可以緊密吸附在納米晶表面，但較差的親水性會導(dǎo)致較高表面能，穩(wěn)定效果不理想，因此要有適中的親水親油平衡值。

穩(wěn)定劑的選擇不僅要考慮在制備納米晶藥物后應(yīng)保持一定粒徑，還要考慮后續(xù)制劑生產(chǎn)過程中附加的作用，例如凍干過程中可以充當(dāng)保護(hù)劑的角色[21]。另一方面穩(wěn)定劑的選擇應(yīng)考慮到對生物利用度的影響，許多聚合物和表面活性劑被用作穩(wěn)定劑是因?yàn)槠淇梢杂绊懠?xì)胞活性。如打開細(xì)胞間通道，使細(xì)胞層更易滲透。許多穩(wěn)定劑對遞送系統(tǒng)也有影響，例如P-gp抑制劑具有黏附性，可以延長在身體某部位的停留時(shí)間。這一定程度上提高了生物利用度[22]。針對紫杉醇藥物溶解度低、代謝快、吸收效果差的不足，SHARMA等[23]使用普朗尼克與殼聚糖的共聚物作為紫杉醇納米晶的穩(wěn)定劑，使生物利用度顯著提高。穩(wěn)定劑對于藥物的針對性應(yīng)用以提高生物利用度將成為后續(xù)研究的一個(gè)方向。

3.2Top-down中工藝參數(shù)的影響 濕法介質(zhì)研磨的影響因素有研磨時(shí)間、速度、研磨球材質(zhì)、粒徑、球料比及介質(zhì)濃度[24]。攪拌速度和球料比增加通過更高的比能和研磨強(qiáng)度因子會導(dǎo)致更快的破碎，而藥物負(fù)載量的增加具有相反效果。高壓均質(zhì)法的影響因素主要有壓力、循環(huán)次數(shù)、溫度、藥物自身性質(zhì)等[25]。XIONG等[26]采用高壓均質(zhì)法制備尼莫地平納米晶混懸液，研究了壓力、循環(huán)次數(shù)、破碎原理(微射流技術(shù)和活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù))等生產(chǎn)參數(shù)對納米混懸液的平均粒徑、99%直徑、破碎速度和分散性的影響。結(jié)果顯示，微射流技術(shù)對具有延展性的藥物具有更好的均質(zhì)效應(yīng)，對硬性材料效果則較差；均質(zhì)壓力在(5×107～15×107)Pa隨著壓力增大粒徑在減小，但當(dāng)壓力再次升高時(shí)，粒徑變化不再明顯；隨著循環(huán)次數(shù)增加，99%直徑在減小，而平均粒徑的降低則趨于一致。

3.3Bottom-up中工藝參數(shù)的影響 應(yīng)用Bottom-up需要注意制備過程中工藝參數(shù)，包括藥物在溶劑中的濃度、溶劑與反溶劑體積比、攪拌時(shí)間、超聲時(shí)間、結(jié)晶溫度等。XIA等[27]對影響尼群地平納米晶藥物生產(chǎn)的因素進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示，藥物和聚乙烯醇(PVA)的濃度與粒徑大小并不單純呈反比，存在一個(gè)濃度區(qū)域可獲得最小的粒徑。在超聲影響考察中，發(fā)現(xiàn)超聲輸入功率越大越有助于降低粒徑，但增大到一定功率時(shí)粒徑減小的效果不再顯著。而超聲時(shí)間以15 min為宜，過短使得分散不均勻，過長則造成能源浪費(fèi)。沉淀溫度在3 ℃時(shí)所形成的粒徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于35 ℃時(shí)，溫度降低限制了分子熱運(yùn)動，減少了分子團(tuán)聚。

納米晶藥物制備的影響因素考察不僅有助于納米晶藥物制備工藝的完善，而且對提高納米晶藥物生產(chǎn)效率有著積極的指導(dǎo)意義。

4 納米晶藥物研究現(xiàn)狀

4.1納米晶藥物的分析技術(shù) 在生產(chǎn)納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，直接表現(xiàn)為粒徑增大。納米晶的粒徑檢測對評估體系的物理穩(wěn)定性具有重要意義[28]，目前可通過動態(tài)光散射技術(shù)、掃描電鏡、透射電鏡等對納米晶粒徑進(jìn)行表征。

某些藥物因?yàn)榫哂休^弱的彈性指數(shù)，在制備納米晶過程中極可能發(fā)生轉(zhuǎn)晶，影響后續(xù)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，在納米晶藥物的生產(chǎn)過程中對晶型的分析必不可少。常用分析技術(shù)有粉末X射線衍射技術(shù)(PXRD)、單晶X射線衍射技術(shù)、熱分析技術(shù)、紅外技術(shù)、拉曼技術(shù)等。其中X射線衍射技術(shù)是判斷納米晶藥物晶型是否發(fā)生改變的權(quán)威技術(shù)手段。

納米晶藥物-聚合物的組合在藥物遞送中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，組合物的檢測技術(shù)也在與時(shí)俱進(jìn)。VOGT等[29]基于二維和多核固態(tài)磁共振(SSNMR)方法對新型納米晶藥物分散體依布硒啉與聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的適用性進(jìn)行研究，并采用其他技術(shù)進(jìn)一步分析。PXRD分析表明，在35～60 nm范圍內(nèi)分散體中含有納米晶依布硒啉。共焦拉曼顯微鏡和光譜映射能夠檢測出依布硒啉與聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯之間可能發(fā)生短程相互作用的區(qū)域。利用二維SSNMR實(shí)驗(yàn)分析了自旋擴(kuò)散效應(yīng)，直接檢測依布硒啉與周圍聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的相互作用。在該研究中，基于自旋擴(kuò)散的二維SSNMR方法提供了關(guān)于依布硒啉納米晶聚合物分散體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)信息。這也提示該技術(shù)可用于檢測更長距離的介于藥物和聚合物之間的自旋擴(kuò)散和相互作用。

隨著納米晶藥物的發(fā)展和新技術(shù)新方法的應(yīng)用，相信納米晶藥物的分析技術(shù)會得到進(jìn)一步的拓展和完善。

4.2無定型藥物的轉(zhuǎn)晶研究 目前采用納米技術(shù)制備獲得了許多無定型藥物，由于其在穩(wěn)定性上的不足，使得其轉(zhuǎn)晶過程研究成為了科學(xué)問題。

研究發(fā)現(xiàn)以甘露醇和薄荷醇作為添加劑，分別經(jīng)過凍干和超臨界CO2法，可以實(shí)現(xiàn)無定型藥物的轉(zhuǎn)晶[30-31]。但凍干和超臨界法能耗大、成本高，尋找更加經(jīng)濟(jì)有效的方法至關(guān)重要。張智亮等[32]研究了伊曲康唑納米晶藥物制備過程中的無定型轉(zhuǎn)晶過程。在該實(shí)驗(yàn)中，其以泊洛沙姆407為添加劑，轉(zhuǎn)晶時(shí)間10 min，高壓均質(zhì)壓力100 MPa，均質(zhì)次數(shù)15的條件下將無定型轉(zhuǎn)為結(jié)晶顆粒。經(jīng)噴霧干燥得到的超細(xì)晶體顆粒晶型與原料藥保持一致，溶出度遠(yuǎn)優(yōu)于原料藥。該方法簡單、無毒副作用，有望在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用。張智亮等[33]在對厄貝沙坦無定型轉(zhuǎn)晶過程研究中，采用3種表面活性劑泊洛沙姆、PVP和羥丙甲纖維素作為轉(zhuǎn)晶劑。結(jié)果顯示，只有泊洛沙姆可使無定型藥物轉(zhuǎn)晶。

以上研究表明，通過控制添加劑、轉(zhuǎn)晶時(shí)間、溫度、高壓均質(zhì)過程等條件可以實(shí)現(xiàn)無定型藥物的轉(zhuǎn)晶，而是否存在標(biāo)準(zhǔn)化操作及條件使得轉(zhuǎn)晶過程順利實(shí)現(xiàn)還需要進(jìn)行大量的轉(zhuǎn)晶條件研究實(shí)驗(yàn)。

5 納米晶藥物的展望

5.1穩(wěn)定性的改善 納米晶藥物大多呈現(xiàn)無定型態(tài)，而無定型態(tài)溶解度一般優(yōu)于晶態(tài)，如果能解決無定型態(tài)的穩(wěn)定性問題，將有助于提高成藥性。

VUDDANDA等[34]采用高壓均質(zhì)法制備了他達(dá)拉非納米晶混懸液，將其負(fù)載于口服用聚合物薄膜上，并研究了表面活性劑和載藥量對薄膜物理性能和藥物溶解性的影響。結(jié)果表明，他達(dá)拉非在薄膜上可保持在納米范圍內(nèi)，表面活性劑的使用有利于納米晶的分布、穩(wěn)定、再分散。提示了在他達(dá)拉非無定型分散體中，與聚合物薄膜結(jié)合可能是一種有效方法，既能保持納米晶藥物的良好溶解性又能解決穩(wěn)定性問題。

這也啟示我們對無定型納米晶藥物不一定非要找到轉(zhuǎn)晶辦法，可以借助聚合物等載體技術(shù)使無定型藥物能夠在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。目前對無定型藥物的穩(wěn)定性改善研究尚顯不足，需要更多的關(guān)注和深入研究。

5.2制備控速的實(shí)現(xiàn) 納米晶藥物由于粒徑減小，其溶出速率會明顯加快。但影響藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的因素很多，快速溶出并不意味著高效吸收。當(dāng)藥物溶出速度過快可能出現(xiàn)藥物還未吸收并發(fā)揮作用即被代謝出體內(nèi)，因此納米晶藥物溶出速率的控制具有極大的研究價(jià)值。

CIPOLLA等[35]通過調(diào)整脂質(zhì)體包裹納米晶藥物環(huán)丙沙星來實(shí)現(xiàn)藥物釋放速度的控制。通過凍融前加入表面活性劑以控制脂質(zhì)體囊泡內(nèi)包封納米晶藥物含量，凍融后轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)體囊泡內(nèi)包含單個(gè)納米晶藥物的形式。從而實(shí)現(xiàn)對藥物釋放速率的控制。

納米晶纖維素是可從自然界中獲取的納米材料，具有綠色環(huán)保、良好的生物相容性和降解性、較高生物利用度和滲透率的特點(diǎn)。對于易溶藥物，可以控制對藥物的釋放，對難溶藥物也可以達(dá)到增溶的目的[36-40]。在解決控制藥物釋放問題上，納米晶藥物和納米晶纖維素有望成為高效結(jié)合方式。

同時(shí)，納米晶藥物溶出速率的控制可通過與其他聚合物的結(jié)合實(shí)現(xiàn)。而通過控制納米晶藥物的粒徑使得其溶出速率得到控制也是一個(gè)研究方向，其是否具有普適性及條件的控制還需要實(shí)驗(yàn)加以確證。

5.3靶向性的提高 PANDEY等[41]合成了一種硫酸軟骨素A-聚乙二醇共軛物，并將其作為制備多西紫杉醇納米晶的穩(wěn)定劑。其中硫酸鹽又作為靶向配體[42-44]，與治療腫瘤中具有穩(wěn)定性、隱蔽性、腫瘤靶向性的跨膜糖蛋白CD44受體聯(lián)合作用。納米晶藥物、靶向配體、跨膜糖蛋白三者合一，形成了多西紫杉醇納米晶體系。其滲透性強(qiáng)、穩(wěn)定性好，能夠深層次地穿透腫瘤細(xì)胞，有望成為更好的化療方案。LIU等[45]將生物降解陶瓷/聚合物納米復(fù)合材料作為新型的藥物載體用于骨科治療，延長了局部藥物釋放時(shí)間從而提高了骨病部位的藥物療效。這提示了利用復(fù)合材料與納米晶藥物結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)藥物在有效部位持續(xù)釋放，避免正常組織受到影響。

目前納米晶藥物靶向性是通過與配體結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，對配體的發(fā)現(xiàn)及靶向作用的評價(jià)仍然是一個(gè)重要研究方向。納米粒徑不同使藥物富集在不同部位可實(shí)現(xiàn)不同治療效果。在制備方法上通過控制粒徑使得藥物在有效部位聚集，不僅可以使治療效果增強(qiáng)，而且減少了非靶向部位的吸收，減少了副作用。關(guān)于納米晶藥物粒徑控制與靶向作用的研究還有待進(jìn)一步深入，實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋也是納米晶藥物今后研發(fā)的重要方向。

綜上，納米晶藥物的穩(wěn)定性、控速及靶向性研究還需要結(jié)合輔料、聚合物、復(fù)合材料、靶向配體等技術(shù)加以改善，而輔助技術(shù)的選擇仍需要后期大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

6 結(jié)束語

納米晶藥物的出現(xiàn)從藥物粒徑尺度解決了難溶性藥物的部分后續(xù)開發(fā)問題，對于新藥的研究具有較好的促進(jìn)作用。納米晶藥物不含基質(zhì)材料的特點(diǎn)，使得降低劑量和毒副作用成為可能。目前，對于納米晶藥物的研究集中在了制備方法和轉(zhuǎn)晶條件的探索上，制備方法漸趨完善，但制備效率的提高還需要繼續(xù)研究。納米晶藥物結(jié)合其他技術(shù)實(shí)現(xiàn)更好療效——如緩控釋、靶向控制等在未來是值得密切關(guān)注的一個(gè)方向。納米晶藥物在體內(nèi)的生物學(xué)性質(zhì)研究相對缺乏，有待后續(xù)拓展、完善。我國對于納米晶藥物的研究剛剛起步，國產(chǎn)納米晶原研藥物還沒有上市品種，在該研究領(lǐng)域我們還有很長的路要走。