柳冬兵 劉加新 葉涵婷 李 莉 王欣燕

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院，浙江湖州313000）

結(jié)腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率近年來保持著上升趨勢[1]?；煘橹委熃Y(jié)腸癌的重要手段，氟尿嘧啶作為腸癌一線化療藥物在臨床被廣泛使用，但存在一定的毒副反應(yīng)，口腔黏膜炎是最常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率可高達34.1%[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和化療依從性。目前針對化療致口腔黏膜炎尚無有效及規(guī)范化的治療方案。我們在臨證中發(fā)現(xiàn)，化療之毒，加之內(nèi)伏邪毒，耗氣傷陰，伏火上擾，氣血運行不暢，是引起口腔黏膜炎的主要病因，治療當以清熱解毒、消腫生肌為主。愈瘍散由《外科大成》卷一中“生肌定痛散”加減化裁而成。本研究在生理鹽水漱口的基礎(chǔ)上加用自擬愈瘍散涂抹治療結(jié)腸癌化療致口腔黏膜炎，并與單用生理鹽水漱口的對照組進行療效比較，觀察愈瘍散對患者口腔黏膜炎愈合時間和免疫功能、炎癥細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年9月在本院確診為結(jié)腸癌并接受以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的口服或靜脈（或聯(lián)合靜脈）化療后出現(xiàn)口腔黏膜炎的患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男15例，女15例；平均年齡（57.07±6.72）歲；其中口腔黏膜炎分級Ⅰ度5例，Ⅱ度16例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。對照組男11例，女19例；平均年齡（57.83±7.78）歲；其中口腔黏膜炎分級Ⅰ度6例，Ⅱ度15例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)湖州市中醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 根據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]中“結(jié)腸癌”的診斷標準。組織病理學(xué)檢查結(jié)果是診斷結(jié)腸癌的金標準。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 “熱毒內(nèi)盛、伏火上擾”辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》中“口唇”條目的“毒火”證的辨證標準[5]，并結(jié)合臨床經(jīng)驗，以口腔局部癥狀及舌脈情況制定：口腔黏膜出現(xiàn)紅斑或潰瘍，潰瘍大小不等，可融合成片，周圍紅腫高起，口腔黏膜灼熱疼痛，口干口渴喜冷飲，舌質(zhì)紅苔黃或黃膩，脈弦洪或弦數(shù)。

1.2.3 口腔黏膜炎診斷分級標準 參照WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標準NCI-CTC 3.0擬定[6]。0度：口腔黏膜正常；Ⅰ度：口腔黏膜有紅斑，疼痛，但進食無礙；Ⅱ度：口腔黏膜有一個直徑大于1.0 cm的潰瘍或散在潰瘍，疼痛加重，進食固體食物受限，但能進食半流質(zhì)；Ⅲ度：口腔黏膜有2個直徑大于1.0 cm的潰瘍，進食明顯受限，只能進食流質(zhì)；Ⅳ度：潰瘍大片狀融合，疼痛劇烈，不能進食。

1.3 納入標準 符合結(jié)腸惡性腫瘤西醫(yī)診斷，并接受氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的口服或靜脈（或聯(lián)合靜脈）化療；中醫(yī)辨證屬“熱毒內(nèi)盛、伏火上擾”證；化療前均無口腔疾病，在化療結(jié)束后2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅰ度及以上口腔潰瘍；年齡18～80歲；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 對受試藥物或其中任一成分過敏者；預(yù)計生存期小于6個月者；血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病患者或肝腎功能不全、神經(jīng)或精神系統(tǒng)異常者；私自應(yīng)用其他藥物或療法治療口腔黏膜炎者；依從性差者。

2 治療方法

2.1 對照組 予生理鹽水漱口。每日早、中、晚餐前30 min及餐后30 min予生理鹽水（山東齊都藥業(yè)有限公司，500 mL/瓶）20 mL漱口，每次含漱5 min，6次/d。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬愈瘍散涂抹。藥物組成：煅石膏、硼砂、乳香、沒藥、三七、白及、黃芪、黃連、雄黃各5 g，珍珠2 g，冰片、五味子各3 g。上述藥物打成細粉，早、中、晚餐后30 min于生理鹽水漱口后涂滿患處。藥物由我院中藥房提供。

2組療程均為2周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 口腔黏膜炎愈合時間 每日晨起早餐前仔細查看患者口腔黏膜情況，直至口腔黏膜完全正常，統(tǒng)計痊愈所需時間。

3.1.2 T淋巴細胞亞群比例 治療前后清晨空腹采集2組患者靜脈血，離心后使用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的比例，計算CD4+/CD8+比值。

3.1.3 炎癥細胞因子 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測2組患者治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素2（IL-2）水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用（）表示，采用獨立或配對樣本 t 檢驗，若不符合 t 檢驗條件，則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者口腔黏膜炎愈合時間比較 見表1。

表1 治療組與對照組口腔黏膜炎愈合時間比較 單位：例

3.3.2 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群比例比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細胞亞群比例比較（）

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細胞亞群比例比較（）

注：與本組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療組 30 治療前 63.19±3.56 32.92±3.05 29.80±4.49 1.12±0.15治療后 69.83±2.58▲* 38.62±2.80▲* 26.75±3.51▲* 1.46±0.16▲*對照組 30 治療前 62.46±4.94 33.41±3.33 29.94±5.04 1.13±0.14治療后 63.27±4.86▲ 34.88±3.26▲ 29.14±3.64 1.21±0.13▲

3.3.3 2組患者治療前后炎癥細胞因子水平比較 見表3。

表3 治療組與對照組治療前后炎癥細胞因子水平比較（） 單位：ng/L

表3 治療組與對照組治療前后炎癥細胞因子水平比較（） 單位：ng/L

注： 與本組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TNF-α IL-2治療組 30 治療前 15.82±1.26 31.61±2.94治療后 10.38±1.33▲* 36.37±2.66▲*對照組 30 治療前 15.95±1.52 31.27±2.67治療后 13.03±1.17▲ 33.64±2.40▲

4 討論

化療是目前最有效且應(yīng)用最廣的腫瘤治療方法之一，化療藥在針對腫瘤細胞的同時，對口腔黏膜亦有損傷，口腔黏膜炎是氟尿嘧啶最常見的不良反應(yīng)之一[7]。目前認為化療致口腔黏膜炎的主要發(fā)生機制與化療藥物抑制口腔黏膜上皮細胞的分裂增殖、炎癥因子激活、免疫功能失調(diào)、口腔內(nèi)菌群失調(diào)等有關(guān)[8-9]?，F(xiàn)階段針對化療致口腔黏膜炎主要的防治措施有冷凍療法、激光療法、細胞保護劑及細胞因子等，但療效差異較大，尚無統(tǒng)一的治療方案[10]。

口腔黏膜炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口瘍”等范疇，《諸病源候論·口舌瘡候》中論述口瘡的病機為“臟腑熱盛，熱乘心脾，氣上沖于口與舌，故令口舌生瘡”。對于化療致口腔黏膜炎的病因病機，中醫(yī)認為主要有三，一則化療損傷脾胃，脾胃虛弱，氣血生化乏源，口舌失榮；二則心脾腎陰液虧虛，虛火上炎，口舌受灼；三則在外邪的作用下，濕熱蘊結(jié)口腔，導(dǎo)致氣血運行不暢[11-12]。我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者接受化療后，化療之毒，加之內(nèi)伏邪毒，熱毒內(nèi)盛，伏火上擾，損傷機體臟腑，耗氣傷陰，血行不暢，血敗肉腐，而致口腔黏膜炎，故治當清熱解毒、消腫生肌、散瘀止痛。

“生肌定痛散”出自《外科大成》卷一，由生石膏、硼砂、冰片、辰砂組成，功善化腐生肌止痛，受此啟發(fā)，我們在臨證中將生肌定痛散化裁而成愈瘍散治療化療致口腔黏膜炎。方中煅石膏生肌斂瘡，乳香行氣活血、消腫止痛，沒藥散瘀消腫止痛，三七止血消腫生肌，合白及增強消腫生肌之功，珍珠清熱解毒生肌，硼砂清熱解毒防腐，雄黃燥濕祛腐，黃連清熱祛火，冰片清熱消腫止痛，輔以黃芪益氣托毒排膿，五味子益氣生津。諸藥合用共奏清熱解毒、消腫生肌、散瘀止痛之功。中藥研末外涂患處，直達病所，藥物濃度更高，更利于藥中有效成分的充分發(fā)揮，減輕口腔黏膜的炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，促進黏膜潰瘍愈合。

T淋巴細胞亞群主管細胞免疫，其功能主要取決于CD3+及其亞群CD4+、CD8+的相對比例構(gòu)成，CD3+代表成熟T淋巴細胞，表示人體細胞免疫功能狀態(tài)，CD4+為誘導(dǎo)性/輔助性T細胞，CD8+為抑制性/細胞毒性T細胞，兩者在正常情況下處于平衡狀態(tài)，其比值可用于判斷人體免疫功能是否紊亂。放化療能使腫瘤患者機體免疫力下降，影響T淋巴細胞功能，促使口腔黏膜炎的發(fā)生[13-14]。炎癥細胞因子（如TNF-α）被激活并釋放進入間質(zhì)，導(dǎo)致口腔黏膜出現(xiàn)水腫，是口腔黏膜炎形成的重要環(huán)節(jié)[15]。IL-2受體缺乏等因素亦是影響潰瘍愈合，造成反復(fù)不愈的重要原因，在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍和一些腫瘤免疫治療中，補充外源性IL-2能夠調(diào)整機體免疫狀況，促進潰瘍面的修復(fù)[16-17]。

本研究結(jié)果表明，與生理鹽水治療相比，加用自擬愈瘍散涂抹治療結(jié)腸癌化療致口腔黏膜炎患者平均愈合時間明顯縮短（P＜0.05），T淋巴細胞亞群CD3+比例、CD4+比例、CD8+比例、CD4+/CD8+比值及TNF-α、IL-2水平改善均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示加用自擬愈瘍散涂抹治療能有效調(diào)節(jié)被腫瘤及化療所抑制的機體免疫功能，控制炎癥因子，促進潰瘍愈合。有關(guān)自擬愈瘍散治療化療致口腔黏膜炎的確切作用機制仍有待于進一步研究。