張波濤，崔智飛，段希斌，閆媛媛

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，鄭州 450000

目前治療復(fù)發(fā)性肝癌的主要手段包括腹腔鏡肝切除術(shù)（laparoscopic hepatectomy，LH）、射頻消融術(shù)（radio frequency ablation，RFA）、肝移植等，對(duì)于不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)存在差異[1-2]。LH是治療單個(gè)復(fù)發(fā)病灶且肝功能分級(jí)為A級(jí)的患者最為有效的方法，對(duì)于存在多個(gè)復(fù)發(fā)病灶的患者，可選擇RFA或LH治療[3-4]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是目前的普遍現(xiàn)象，但國內(nèi)外仍無推薦治療復(fù)發(fā)性肝癌的明確方案[5-6]。本研究將58例復(fù)發(fā)性肝癌患者分為兩組，分別進(jìn)行LH和RFA治療，觀察兩組患者治療后的血清肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物水平及并發(fā)癥發(fā)生情況和遠(yuǎn)期生存情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2016年6月于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院進(jìn)行治療的58例復(fù)發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷時(shí)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[7]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)時(shí)經(jīng)病理檢查確診；②首次肝切除手術(shù)在本院實(shí)施；③經(jīng)檢查未出現(xiàn)肝細(xì)胞癌合并血管侵犯；④復(fù)發(fā)性肝癌符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)；⑤肝功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑥臨床資料齊全且堅(jiān)持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要器官功能障礙，無法接受手術(shù)者；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；③合并凝血功能障礙者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為LH組（接受LH治療）和RFA組（接受RFA治療）。兩組患者的性別、年齡、肝功能分級(jí)及腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征[n（%）]

1.2 治療方法

LH組患者接受LH治療。術(shù)前采用GE LOGIQ E9超聲診斷儀詳細(xì)檢查并精準(zhǔn)定位病灶位置，使用STORZ腹腔鏡系統(tǒng)。麻醉后，在臍下開1 cm左右的切口，將氣腹針插入并建立氣腹。通過該切口放入探頭，觀察腫瘤的具體位置及相應(yīng)情況，探查后將腹腔鏡器械放入腹腔內(nèi)。應(yīng)用超聲刀撥開肝臟周圍韌帶，將肝臟充分游離，再進(jìn)行膽道、血管結(jié)扎和肝門阻斷，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行局部切除。術(shù)后將標(biāo)本常規(guī)送檢，確認(rèn)切緣無殘留腫瘤細(xì)胞。

RFA組患者接受RFA治療。使用LDRF-120S多極射頻消融儀，順利進(jìn)行基礎(chǔ)麻醉后，在彩色多普勒超聲儀的引導(dǎo)下標(biāo)記穿刺部位。消融靶區(qū)范圍大于腫瘤邊緣1 cm，間隔15 min左右，對(duì)＜3 cm的腫瘤采取一點(diǎn)一針的消融方法，＞3 cm的腫瘤采取多點(diǎn)多針的消融方法。消融結(jié)束15 min后采用超聲造影記錄動(dòng)態(tài)造影的全過程錄像，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)RFA區(qū)域造影劑灌注情況，若存在殘余灶，及時(shí)采取補(bǔ)充消融，直至最大限度地消融病灶。RFA完成后將消融針尖加熱到80℃，再拔針止血并對(duì)針道進(jìn)行消融，術(shù)后穿刺點(diǎn)再次消毒，創(chuàng)可貼覆蓋。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前、治療后4周兩組患者的血清肝功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平，肝功能指標(biāo)包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT），腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）、甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）。觀察并記錄兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括肺部感染、肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、出血、胸腔積液。

1.4 隨訪

通過電話或門診的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每12周隨訪1次（若發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)立即入院治療，出院后從第4周開始返院復(fù)查，隨后每隔12周進(jìn)行1次復(fù)查），記錄并觀察兩組患者的3年無進(jìn)展生存情況和總生存情況，隨訪截止時(shí)間為2019年10月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清 TBIL、AST、ALT、CEA、GPC3、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4周，RFA組患者的血清AST、ALT水平均高于LH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后4周，兩組患者的血清TBIL、CEA、GPC3、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與LH組治療后4周比較，P＜0.05

指標(biāo)TBIL（μmol/L）AST（U/L）ALT（U/L）CEA（μg/L）GPC3（ng/ml）AFP（μg/L）時(shí)間治療前治療后4周治療前治療后4周治療前治療后4周治療前治療后4周治療前治療后4周治療前治療后4周LH組（n=29）18.98±6.18 18.13±4.95 67.88±9.38 35.27±7.67 59.33±9.35 32.64±8.83 23.45±4.03 7.71±1.09 254.34±62.10 86.82±53.49 256.28±22.31 66.79±18.92 RFA組（n=29）18.56±5.69 17.47±5.21 68.54±9.21 39.24±5.85*58.42±9.26 37.31±7.71*22.82±4.07 8.11±1.79 241.17±61.63 87.62±56.97 258.11±22.21 69.04±19.49

2.2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

LH組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為20.69%（6/29），高于RFA組的3.45%（1/29），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.062，P=0.044）。（表3）

表3 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

兩組患者的3年無進(jìn)展生存情況和3年總生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（圖1、圖2）

圖1 LH組（n=29）和RFA組（n=29）患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 LH組（n=29）和RFA組（n=29）患者的總生存曲線

3 討論

本研究中，LH組和RFA組患者的3年無進(jìn)展生存情況和3年總生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期生存情況的主要影響因素為患者的疾病狀況，并不是干預(yù)治療方法（LH或RFA）。在超聲、磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)下均可完成RFA治療，本研究中的患者由超聲引導(dǎo)完成RFA治療，可最大程度地保存殘肝并降低對(duì)殘肝的損傷，可為患有嚴(yán)重肝硬化或不能耐受LH治療的患者提供根治的機(jī)會(huì)；RFA還具有微創(chuàng)、可進(jìn)行局部麻醉等優(yōu)勢(shì)，可提高患者依從性，以上均是本研究中曾接受RFA治療的患者在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)依然選擇RFA治療的原因。

肝功能指標(biāo)在機(jī)體內(nèi)可反映肝臟情況，肝臟受損則肝功能指標(biāo)會(huì)高于正常值。本研究結(jié)果顯示，治療后4周，RFA組患者的ALT、AST均高于LH組（P＜0.05）。分析原因：RFA不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行消融，同時(shí)也會(huì)使周邊少數(shù)的正常肝組織出現(xiàn)凝固壞死，造成肝功能受到短暫性損傷。治療后4周，兩組患者的AST、ALT水平均較治療前下降，至正常范圍內(nèi)，顯示腫瘤組織已有效地被清除，肝功能又恢復(fù)正常。LH組術(shù)中可對(duì)指定腫瘤組織進(jìn)行局部切除，不會(huì)對(duì)周圍正常組織及術(shù)后肝功能造成影響。因此，從本研究中的數(shù)據(jù)分析，應(yīng)全面評(píng)估RFA患者術(shù)前的肝功能，術(shù)后給予相應(yīng)的保肝治療。

目前普遍獲得認(rèn)可的檢測(cè)肝癌的指標(biāo)是AFP，GPC3在肝癌患者血液或肝臟組織中表達(dá)，通常在非正常情況下才會(huì)表達(dá)，CEA對(duì)肝癌具有輔助診斷意義[8-10]。研究顯示，AFP聯(lián)合CEA、GPC3可提高原發(fā)性肝癌的診斷準(zhǔn)確度[11-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后4周兩組患者的AFP、CEA、GPC3水平均降低且趨向正常，組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明這兩種治療方法均對(duì)原發(fā)性肝癌具有療效。國內(nèi)外相關(guān)研究指出，對(duì)于肝臟表面或靠近大血管存在腫瘤的患者，偏向于采用LH治療，這是由于RFA在操作過程中可能損傷大血管造成大出血；若腫瘤附著于肝臟表面，RFA在超聲引導(dǎo)穿刺的過程中會(huì)使周圍臟器受損，且易產(chǎn)生針道偏離，導(dǎo)致不能完全消融[14-15]。反之則推薦采用RFA治療，因?yàn)檫@種情況采用LH治療則需要切開更多的肝臟組織，會(huì)對(duì)肝臟造成副損傷。但只要精準(zhǔn)控制針道位置和消融面積，RFA不會(huì)誤傷鄰近血管，是相對(duì)安全的。

本研究結(jié)果還顯示，LH組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為20.69%，高于RFA組的3.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明RFA治療原發(fā)性肝癌的并發(fā)癥相對(duì)較少，體現(xiàn)出RFA微創(chuàng)技術(shù)的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)。LH術(shù)后復(fù)發(fā)率普遍偏高，故術(shù)后應(yīng)按時(shí)復(fù)查。相關(guān)臨床實(shí)踐指南指出LH術(shù)后第1年應(yīng)每隔3～4個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，LH與RFA治療具有相似的長期療效，但RFA治療的安全性較好，對(duì)于符合RFA治療要求且耐受RFA治療的患者，可采用RFA治療以提高治療安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。