張荷笛 張麗 朱駿 蔣旭 吳壯

PD是一種常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患病率隨年齡增長而增加，超過60歲的老年人發(fā)病率約為1%～2%[1]。隨著對(duì)該病的研究和認(rèn)識(shí)，除運(yùn)動(dòng)癥狀外，嗅覺減退、認(rèn)知障礙、睡眠障礙(sleep disorders,SD)、情緒改變以及自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms,NMS) 逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。其中，SD作為PD重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，1817年首先被James Parkinson作為PD晚期出現(xiàn)的伴隨癥狀所提及[2]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，SD在PD的前驅(qū)期即可出現(xiàn)，睡眠質(zhì)量的持續(xù)惡化可作為PD發(fā)生的前驅(qū)期標(biāo)志[3]，并發(fā)展貫穿在整個(gè)疾病過程中。常用的對(duì)睡眠狀況的評(píng)價(jià)方式包括睡眠相關(guān)量表評(píng)定及視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)。本研究通過整理多種PD相關(guān)量表數(shù)據(jù)，回顧性分析PD病人SD的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)，并探討相關(guān)因素間的關(guān)系，以便于臨床診療中早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)SD，有效提高病人的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年3月至2018年2月于南京腦科醫(yī)院PD門診就診、經(jīng)神經(jīng)科?？漆t(yī)生確診的原發(fā)性PD病人253例。入組標(biāo)準(zhǔn)：參照UK腦庫原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種原因引起的繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征病人；(2)合并嚴(yán)重器質(zhì)功能障礙(如心肺衰竭、COPD、頸腰椎病等)及惡性腫瘤等重大疾病病人；(3)精神病及藥物成癮者；(4)聽力喪失、言語障礙、癡呆及其他原因不能配合完成評(píng)估者。所有納入病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 病人一般情況及臨床資料收集：采集包括性別、年齡、起病年齡、病程、受教育程度、臨床表型、PD家族史及抗PD用藥情況等信息，并將使用藥物轉(zhuǎn)換為左旋多巴等效劑量[5](levodopa equivalent dose,LED)。根據(jù)Mehanna等[6]對(duì)PD發(fā)病年齡的研究，以49歲為界分為早發(fā)型和晚發(fā)型；按照PD病人臨床表現(xiàn)分為震顫型、強(qiáng)直型和混合型3種PD類型。

1.2.2 分組：根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分結(jié)果對(duì)病人進(jìn)行分組?？偡帧?分認(rèn)為存在SD[7]，為SD組，PSQI評(píng)分<7分為NSD組。

1.2.3 病情嚴(yán)重程度：采用Hoehn-Yahr (H-Y)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，據(jù)病情分為1～5級(jí)，將1～2級(jí)定義為早期，3～5級(jí)定義為中晚期[8]。

1.2.4 運(yùn)動(dòng)功能：PD開期的運(yùn)動(dòng)癥狀采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，運(yùn)動(dòng)障礙越重。

1.2.5 非運(yùn)動(dòng)癥狀：采用帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷(NMS-Quest)30項(xiàng)評(píng)估非運(yùn)動(dòng)癥狀，問卷內(nèi)容涉及感覺、神經(jīng)精神、自主神經(jīng)功能及睡眠情況，分?jǐn)?shù)越高，表示存在的非運(yùn)動(dòng)癥狀越多。同時(shí)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項(xiàng)評(píng)價(jià)抑郁情況，總分≥8分認(rèn)為可能存在抑郁。漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14項(xiàng)評(píng)價(jià)焦慮情況，總分≥7分認(rèn)為可能存在焦慮。采用MMSE和MoCA評(píng)估病人的認(rèn)知功能受損情況，評(píng)分越低，認(rèn)知功能損害越重。

1.2.6 生活質(zhì)量：采用39項(xiàng)生活質(zhì)量調(diào)查問卷(PDQ39)評(píng)估病人日常生活狀況，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 PD病人睡眠障礙的發(fā)生率 253例PD病人中，有165例存在SD，SD發(fā)生率為65.22%;其中男性100例(60.61%)，女性65例(39.39%)；按發(fā)病年齡分型，早發(fā)型10例(6.06%)，晚發(fā)型155例(93.94%)；按臨床癥狀分型，震顫型47例(28.48%)，強(qiáng)直型87例(52.73%)，混合型31例(18.79%)；按病情嚴(yán)重程度分期，早期92例(55.76%)，中晚期73例(44.24%)。

2.2 NSD和SD組人口資料的比較 2組病人性別、年齡、起病年齡、按發(fā)病年齡分型、受教育程度、PD家族史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 NSD和SD組運(yùn)動(dòng)功能的比較 SD組的UPDRS-Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)顯著高于NSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 NSD與SD組一般資料及臨床特征的比較

2.4 NSD和SD組其他非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較 2組病人日間思睡、入睡困難/易醒、夜夢(mèng)增多及休息時(shí)下肢不適發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，如疼痛、興趣減退、情緒低落、焦慮、注意力下降、頭暈乏力、夜尿增多發(fā)生率差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 NSD與SD組非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較(n,%)

2.5 NSD和SD組情緒、認(rèn)知及生活質(zhì)量的比較 2組病人HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及PDQ39評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 NSD與SD組情緒、認(rèn)知及生活質(zhì)量的比較

2.6 睡眠障礙的相關(guān)因素分析 Spearman相關(guān)分析顯示，PSQI評(píng)分與性別、起病年齡、教育程度、PD家族史無相關(guān)性，與年齡、病程、亞型、LED、H-Y分級(jí)、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、PDQ39評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.164、0.171、0.177、0.191、0.336、0.310、0.470、0.359、0.429，P<0.05)，與MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.271-0.225，P<0.05)。

3 討論

睡眠障礙常見于PD病人，可發(fā)生在PD的臨床前期、前驅(qū)期及臨床期的任一時(shí)期。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，病因?qū)W多樣，包括調(diào)節(jié)睡眠區(qū)域的神經(jīng)變性及遞質(zhì)的改變，睡眠結(jié)構(gòu)被年齡、情緒、藥物等因素影響，藥物誘發(fā)的睡眠障礙及多因素所致的睡眠破碎[9]。失眠、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、日間嗜睡、不寧腿綜合征及晝夜節(jié)律紊亂是臨床上最常見的SD表現(xiàn)形式[10]。不同形式的睡眠障礙可單發(fā)或共存。文獻(xiàn)報(bào)道PD伴發(fā)SD的發(fā)生率可高達(dá)98%[11]。本研究中，PD病人SD的發(fā)生率為65.22%，可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異、人口資料的選擇及評(píng)估方式的不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，SD組較NSD組病人運(yùn)動(dòng)癥狀重，中晚期例數(shù)占比高，每日使用LED明顯增高。原因可能在于抗PD藥物可通過抑制快速動(dòng)眼相(REM)對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響[2]，且多巴胺能藥物對(duì)睡眠存在劑量相關(guān)的雙相作用，低劑量使用可緩解運(yùn)動(dòng)障礙，改善睡眠，長期大量使用可延長睡眠潛伏期、降低睡眠效率而加重睡眠障礙[12]。PD病程與PSQI 評(píng)分呈正相關(guān)，原因可能因病程的延長，PD病人的病理進(jìn)程繼續(xù)進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)癥狀較前加重，并易出現(xiàn)其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，而與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀也會(huì)導(dǎo)致夜間睡眠問題[13]。Zhu等[14]對(duì)421例PD病人的失眠狀況進(jìn)行了為期5年的縱向隊(duì)列研究，基線失眠患病率為27%，隨著時(shí)間的推移，無失眠PD病人中33%出現(xiàn)失眠癥狀。另一項(xiàng)對(duì)400例PD病人日間過度嗜睡(EDS)的研究中，基線EDS患病率為43%，隨著病程延長，在無EDS的PD病人中，5年間EDS患病率為46%[15]。以上研究均證實(shí)病程進(jìn)展與SD發(fā)生的相關(guān)性。

2組病人在發(fā)病年齡分型中，均以晚發(fā)型為主(>90%)，符合該病的臨床起病年齡特點(diǎn)。臨床亞型分型中，SD組強(qiáng)直型發(fā)生率最高，而NSD組則以震顫型更常見，相關(guān)分析提示SD的發(fā)生與運(yùn)動(dòng)亞型相關(guān)，強(qiáng)直型對(duì)SD的影響最大。原因可能在于：(1)強(qiáng)直型PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀導(dǎo)致病人夜間活動(dòng)受限更為顯著，肌肉強(qiáng)直、肌張力增高導(dǎo)致翻身困難、疼痛以及夜間起臥、如廁困難，更易造成SD的發(fā)生。(2)強(qiáng)直型較震顫型PD病人非運(yùn)動(dòng)癥狀增加[16]，從而造成SD的發(fā)生增加。(3)強(qiáng)直型病人多表現(xiàn)為軸性損傷，對(duì)左旋多巴的反應(yīng)不佳，以致較震顫型使用的多巴胺劑量相對(duì)增加，而大劑量藥物的使用可能造成SD的進(jìn)一步加重。將病人按病情嚴(yán)重程度分組，NSD組早期占比人數(shù)更高，SD組相較趨向于中晚期，提示病情的嚴(yán)重程度對(duì)SD的發(fā)生存在影響，結(jié)果與Lin等[17]的研究結(jié)果一致。

本研究中，SD組抑郁和焦慮的發(fā)生率明顯高于NSD組，分別為61.21%(101/165)和21.59%(19/88)、45.45%(75/165)和22.73%(20/88)。抑郁和焦慮癥狀是獨(dú)立存在的，與睡眠障礙存在相關(guān)性[18]。Seritan等[19]探討PD病人焦慮、抑郁的發(fā)病年齡時(shí)發(fā)現(xiàn)，焦慮與抑郁早于PD出現(xiàn)，原因可能在于腦干黑質(zhì)神經(jīng)元變性出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)障礙之前，腦干網(wǎng)狀核和部分邊緣系統(tǒng)已存在神經(jīng)退行性變，情緒障礙可能是PD出現(xiàn)前的信號(hào)。因此，重視早期出現(xiàn)的情緒問題不僅有助于睡眠質(zhì)量的提高，也有助于PD的早期診治。睡眠障礙與認(rèn)知功能損害可能存在相互影響關(guān)系[20]。郭鵬等[21]對(duì)394例PD病人的研究發(fā)現(xiàn)，伴有認(rèn)知損害的病人表現(xiàn)出更多諸如總睡眠時(shí)間減少、睡眠效率降低、覺醒次數(shù)增加的睡眠問題。

綜上，PD病人SD發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。重視PD病人的睡眠，早期識(shí)別并干預(yù)出現(xiàn)的睡眠問題及相關(guān)因素，個(gè)體化制定抗PD用藥方案，對(duì)PD病人整體生活質(zhì)量的提高有一定積極意義。