張小偉(浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

高血壓是最常見的心血管疾病。高血壓不僅直接危害人類健康，還大大加速動(dòng)脈粥樣硬化的過程。血壓升高是中國(guó)人群腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)高血壓的防治尤為重要。高血壓常用的化學(xué)藥中沙坦、他汀、普利類藥物等。其中沙坦類藥物有氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦等藥物。

厄貝沙坦是沙坦類中較常用的一種藥物。厄貝沙坦是已知的血管緊張素II 的受體拮抗劑，對(duì)血壓有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。它是一種良好的抗高血壓藥物，在高血壓治療中作用顯著，能迅速有效地降低血壓，在較短時(shí)期內(nèi)達(dá)到血壓控制目標(biāo)。該藥物除明顯的降壓療效外，對(duì)心臟、腎臟等重要靶器官產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，具有副作用小，能夠提高病人對(duì)于藥物的耐受性，使患者對(duì)接受治療有很好的依從性。厄貝沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

厄貝沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

厄貝沙坦的上市，帶動(dòng)了沙坦類藥物格局的調(diào)整，促進(jìn)了其廣泛使用。厄貝沙坦為長(zhǎng)效及強(qiáng)效AT1 受體抑制劑，口服后迅速吸收，副反應(yīng)小，比纈沙坦和氯沙坦鉀的降壓療效更好。該藥還是歐盟首次批準(zhǔn)用于治療高血壓、2 型糖尿病、腎病患者的主要降壓用藥。本品開發(fā)價(jià)值明顯，市場(chǎng)前景樂觀。

厄貝沙坦，其化學(xué)名為：2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基芐基-1,3-二氮雜螺-4.4 壬-1-烯-4-酮?，F(xiàn)公開的合成工藝有很多，但從起始原料與關(guān)鍵的反應(yīng)步驟考查大致可以歸為兩條制備路線。

一是以2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮為起始原料，與5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1-H-四唑進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)，最后脫保護(hù)得到本品或者與2’一氰基-4-溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)，最后再用四丁基錫疊氮物反應(yīng)形成四氮唑。反應(yīng)式線路一。

二是以1-氨基環(huán)戊酸甲酯或1-氨基環(huán)戊酰胺為起始原料，與2，-(1H-四氮唑-5-基)-聯(lián)苯芐胺或5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應(yīng)，最后利用原戊酸三甲酯或戊酰氯閉環(huán)得到本品。反應(yīng)式線路二。

三是以氨基環(huán)戊氰為原料，在堿性溶液中水解得到氨基環(huán)戊甲酰胺，再進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到中間體(I)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，進(jìn)而耦合反應(yīng)得到中間體(II)2-丁基-3-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后與疊氮化鈉環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物厄貝沙坦。反應(yīng)如線路三。

也有用偶聯(lián)的方法得到本品，如線路四。

本項(xiàng)目工藝以氰基溴聯(lián)苯(I)和鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮(2)為起始原料，在KOH 的TBAB 的溶液中進(jìn)行烷基化反應(yīng)得化合物III?；衔颕II 再與疊氮化鈉在甲苯溶液中進(jìn)行疊氮反應(yīng)得厄貝沙坦粗品(IV)，厄貝沙坦粗品(IV)在鹽酸，水和正丁酮中精制最終得到目標(biāo)產(chǎn)品厄貝沙坦。

(線路一)

(線路二)

(線路三)

(線路四)

(本項(xiàng)目采用路線)

1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

厄貝沙坦結(jié)晶中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點(diǎn)儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀、結(jié)晶器等。厄貝沙坦合成中所要用到的試劑包括：鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、氰基溴聯(lián)苯、鹽酸、丁酮、四丁基溴化銨、水、丙酮、二氯甲烷等。

1.2 試驗(yàn)方法

向500ml 四口燒瓶中加入80ml 純化水、2g 氫氧化鈉，22g氰基溴聯(lián)苯，16g 鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、1g 四丁基溴化銨、100g 甲苯，控制溫度60℃攪拌反應(yīng)2h，跟蹤溴聯(lián)茉的反應(yīng)完成情況≤0.5%，確定合格后，用工業(yè)鹽酸調(diào)節(jié)PH 值至5，攪拌加入30h，靜置分層，分出下層水層，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾，析出白色固體停止減壓蒸餾，加入100g 乙二醇甲醚，減壓蒸餾干燥得到2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮27g。在用氮?dú)庵脫Q空氣后的500ml 四口燒瓶中，加入40g 甲苯，27g 2-丁基-3-[2-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基]-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，10g 疊氮化鈉、21g 三乙胺鹽酸鹽，攪拌升溫至100℃并在此溫度下攪拌反應(yīng)9h，檢測(cè)2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮的1%以下，若不合格繼續(xù)反讓反應(yīng)直接合格。合格后，降溫到20℃，向燒瓶中加入50g 的純化水，攪拌1h，再加入20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH 到12，加入20g二氯甲烷、15%疊氮化鈉20g，攪拌20min，分掉水層，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，析水固體為止停止蒸餾。加入50ml 正庚烷，常壓蒸50ml 餾出液，檢測(cè)殘液中的水分≤2%，若水份不合格，再次向殘液中加入22ml 二氯甲烷，重復(fù)多次直接水分合格為止減壓蒸餾過濾，濾餅用正庚烷淋洗，干燥得到的厄貝沙坦精品35g,在燒瓶中加入厄貝沙坦粗品，加入200ml 丙酮及水比例為3:1的溶液，攪拌壓溫蒸餾，得到厄貝沙坦34g，含量99.5%。

2 結(jié)果分析

(1)開發(fā)在厄貝沙坦的合成工藝。在甲苯與水中環(huán)合反應(yīng)液加水分層后，水層用二氯甲烷萃取，物料轉(zhuǎn)移至二氯甲烷層中，滴酸成鹽結(jié)晶。疊氮化物留在水層，作為廢水被除去，產(chǎn)品工藝中不再加入亞硝酸鈉，避免了亞硝基類基因毒性雜質(zhì)引入產(chǎn)品。

(2)所得的厄貝沙坦粗品在丁酮與水中精制，形成晶型穩(wěn)定的原料藥。一次精制即可達(dá)到質(zhì)量合格，精制損失減少，提升產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)含量非常少，達(dá)到中國(guó)藥典(ChP)、歐洲藥典(EP)和美國(guó)藥典(USP)的質(zhì)量要求。

(3)收率情況分析。本次試制共進(jìn)行了3 個(gè)批次的試制研究，所得產(chǎn)品質(zhì)量合格，收率穩(wěn)定，質(zhì)量與收率情況達(dá)到預(yù)期，如表1。

表1 收率情況表

2.1 與目前文獻(xiàn)合成路線收率與成本對(duì)比情況

如表2。

表2 與文獻(xiàn)收率對(duì)比表

摩爾收率比文獻(xiàn)合成路線摩爾收率高出約8%，新工藝能明顯提高產(chǎn)品收率，工藝過程有所簡(jiǎn)化，精制次數(shù)減少，生產(chǎn)成本僅為文獻(xiàn)合成路線的四分之三。

3 結(jié)語(yǔ)

開發(fā)了厄貝沙坦工藝，避免了基因毒性雜質(zhì)亞硝基雜質(zhì)物的產(chǎn)生，同時(shí)在結(jié)晶新工藝，丁酮：鹽酸：水為結(jié)晶體系，一次精制即可得到合格產(chǎn)品，所得丁酮中加水與鹽酸，研究出三者的比例，可結(jié)晶獲得純度高，晶型穩(wěn)定和粒度分布均勻的產(chǎn)品，減少溶劑使用成本，環(huán)境影響減小，同時(shí)具備摩爾收率高以及純度高的特點(diǎn)，適用于工業(yè)化清潔生產(chǎn)的工藝路線。