秦榮(浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

近年來，癌癥已成為危害人類健康的第一大疾病，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。據(jù)國際抗癌聯(lián)盟統(tǒng)計，全球每年大約有960 萬人死于癌癥，遠遠超過死于艾滋病、結(jié)核病、瘧疾等疾病的總和。而相關(guān)專家估計，如果治療癌癥技術(shù)手段沒有根本性創(chuàng)新的話，至2030 年，全球每年死于癌癥的人數(shù)將可能超過1300 萬人。

癌癥的藥物有以下幾大類：細胞毒類的化療藥物、激素類的用藥、分子靶向藥物、免疫制劑、抗血管生成的藥物、治療癌癥的中藥、治療癌癥的癌痛的藥物。癌癥從本質(zhì)上來說是一種基因病，所有的癌癥均來源于基因突變，基因突變會導(dǎo)致癌細胞的出現(xiàn)，且不斷生長。分子靶向藥物，通過藥物使癌細胞的信號傳導(dǎo)中斷，從而阻止癌細胞的生長。靶向治療的出現(xiàn)使晚期肺癌患者的生命大大地延長了，并且副作用遠遠小于化療，療效也比化療要好，起到了使患者能夠活的長，活的好的效果。分子靶向藥物主要為替尼類藥物，因治療效果良好確切、以及抗癌譜廣，現(xiàn)在已成為治療各種癌癥疾病的首選藥物。替尼類主要包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、伊馬替尼、阿法替尼等。

據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)，全球替尼類用藥市場規(guī)模從7.53 億美元增長到2013 年的137.2 億美元，較同比增長23.1%。替尼類藥物自上市以來，一直保持較高的增長速度，2002～2013 年，其復(fù)合增長率為30.2%，11 年整體市場增長18.2 倍，遠遠高于全球整體市場增長速度。2017 年全球全球TOP10 腫瘤藥合計實現(xiàn)銷售額522.52 億美元，其中靶向藥物有9 個，實現(xiàn)銷售額477.18 億美元，銷售額占比高達91.32%。綜上所述，此類藥物的開發(fā)具有良好的經(jīng)濟和社會效益。

根據(jù)國內(nèi)外的文獻報道，鹽酸厄洛替尼的合成路線主要有以下幾條：

路線一：

路線一以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為起始原料，先和鹵乙基甲醚反應(yīng)，然后硝代，硝基還原，縮合成環(huán)，氯代，在縛酸劑條件下和3-乙炔基苯胺反應(yīng)，酸化后得鹽酸厄洛替尼。該路線原料價格偏高且硝化收率偏低，不適合工業(yè)化。

路線二：

路線二以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉酮為起始原料，先脫去6，7 位上的甲基，保護羥基，氯代，再與3-乙炔苯胺反應(yīng)，然后脫去保護基，最后與碘代乙基甲基醚反應(yīng)而得到鹽酸厄洛替尼。該路線的缺點是起始原料價格較貴，而且多次脫保護、上保護導(dǎo)致工藝路線繁瑣冗長，不易工業(yè)化。

路線三：

路線三：以3,4-二羥基苯甲醛為原料，和鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到化合物1，化合物1 和氯乙基甲醚在無機或有機堿作用下反應(yīng)得到化合物2，再經(jīng)硝化、氧化、還原、環(huán)化，再經(jīng)氯化后和間胺基苯乙炔基苯胺反應(yīng)得到鹽酸厄洛替尼，該路線與路線一類似，原料價格高，路線偏長，硝化工藝收率偏低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線四：

路線四以6,7-二(2-甲氧乙氧)喹唑啉-4-酮為原料，先與五硫化磷反應(yīng)，再與碘甲烷反應(yīng)，最后與3-乙炔苯胺反應(yīng)生成鹽酸厄洛替尼。該路線中原料成本昂貴且用到危險品五硫化磷，故不適合產(chǎn)業(yè)化。

路線五：

路線五以4,5-二甲氧乙氧-2-胺基苯甲腈為原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體6,7-二(2-甲氧乙氧)喹唑啉-4-胺，經(jīng)鈀催化的Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)水解和Bestmann-Ohira 反應(yīng)后成鹽合成了鹽酸厄洛替尼，總收率34%。這是一條制備鹽酸厄洛替尼的新路線，首次不用 3-乙炔苯胺做為合成厄洛替尼的中間體之一。但是本方法的合成收率較低，不適用于產(chǎn)業(yè)化。

對比國內(nèi)外研究并結(jié)合現(xiàn)有專利路線，我們采用了以6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮為主要原料，經(jīng)氯化和胺化兩步反應(yīng)即可得到厄洛替尼，路線短，收率高，操作簡單，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，也完全符合仿制藥與原研專利一致性的原則，更符合仿制藥至少兩步或兩步以上活性反應(yīng)的要求。

1 實驗內(nèi)容

1.1 實驗儀器及試劑

鹽酸厄洛替尼合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。鹽酸厄洛替尼合成中所要用到的試劑包括：6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、三氯化磷、二氯甲烷、正庚烷、乙醇、3-氨基苯乙炔等。

1.2 試驗方法

向1000ml 的三口燒瓶中加入二氯甲烷200g，6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮 20g，控溫10～30℃，緩慢加入三氯化磷8g 和N，N-二甲基甲酰胺 7.5g；升溫至35℃反應(yīng)3h，將反應(yīng)液降溫至0℃。向燒瓶中加入飲用50g 水，控制溫度≤20℃，淬滅反應(yīng)，加完后，再緩慢加入40%液堿100g。靜置分層，下層二氯甲烷層轉(zhuǎn)至濃縮，水層作為廢水處理?？刂茰囟取?0℃常壓蒸餾，蒸餾結(jié)束后，緩慢加入正庚烷40g，析晶，加完后，控制反應(yīng)液在10～30℃保溫攪拌5 小時。蒸餾，過濾，濾餅用正庚烷淋洗，過濾濕品干燥得干品(Ⅱ)20.3g，摩爾收率97.4%。向1000ml三口燒瓶中加入乙醇300g、(Ⅱ)20.3g 及3-氨基苯乙炔6g，升溫至75℃保溫反應(yīng)3 小時；降溫至0～10℃，析晶，并保濕反應(yīng)1 小時；過濾濾餅用乙醇94Kg 淋洗，得干品27g，摩爾收率97.7%。兩部總摩爾收率95.2%。

2 結(jié)果分析

氯化：針對工藝開發(fā)以及工藝參數(shù)的優(yōu)化，我們對氯化劑、氯化劑配比、溶劑種類、溶劑量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、結(jié)晶溶劑、結(jié)晶溶劑配比、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時間、干燥溫度以及時間等參數(shù)進行了大量的研究與優(yōu)化，與文獻報道路線相比有了很大的提升。

胺化-成鹽：

針對工藝開發(fā)以及工藝參數(shù)的優(yōu)化，我們對溶劑種類、投料配比、溶劑量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時間、干燥溫度以及干燥時間等參數(shù)進行了大量的研究與優(yōu)化，與文獻報道路線相比有了很大的提高，其中在該反應(yīng)中，不需要加入額外縛酸劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，進一步減少了廢水、廢渣的產(chǎn)生，更加綠色環(huán)保。

精制：

針對工藝開發(fā)以及工藝參數(shù)的優(yōu)化，我們對溶劑種類、溶劑配比、活性炭比例、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時間、干燥溫度以及干燥時間等參數(shù)進行了大量的研究與優(yōu)化， 在保證質(zhì)量相同的情況下，收率提高了10 個百分點；同時，試劑的用量也得到了很好的控制。

3 結(jié)語

開發(fā)了鹽酸厄洛替尼的合成工藝，直接在異丙醇下使4-氯-6,7-二(二甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-氨基苯乙炔反應(yīng)，不需要加入額外縛酸劑，反應(yīng)條件溫和、后處理簡單，縛酸劑的減少還進一步減少了廢水、廢渣的產(chǎn)生，更加綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。