施偉生，趙 琳，郭 敬，李俊霞，夏 雪，孫高潔

(1 濮陽(yáng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，濮陽(yáng) 457000；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450000)

認(rèn)知功能障礙是糖尿病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，2型糖尿病(type 2 diabete,T2DM)患者輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發(fā)病率高達(dá)60%～70%[1]。早期積極治療糖尿病對(duì)緩解MCI的進(jìn)展至關(guān)重要，磷酸西格列汀和利拉魯肽是新型降糖藥物，兩者通過(guò)不同的機(jī)制均能增加機(jī)體胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。Isik等[2]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀治療對(duì)患有和不患有老年癡呆老年T2DM患者的認(rèn)知功能均有改善作用，患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分升高。Femminella等[3]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，利拉魯肽可有效改善阿爾茨海默病(AD)患者阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表(ADAS-cog)評(píng)分，且能有效對(duì)抗腦葡萄糖代謝率的降低。但是，目前關(guān)于西格列汀與利拉魯肽對(duì)老年T2DM合并MCI患者的認(rèn)知功能改善效果的差異鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照研究比較磷酸西格列汀與利拉魯肽治療老年T2DM合并MCI患者的臨床療效以及兩者對(duì)患者血清β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)及炎癥因子水平的影響，旨在為老年T2DM合并MCI患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年3月我院收治的80例老年T2DM合并MCI患者作為研究對(duì)象。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為西格列汀組和利拉魯肽組，各40例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者入院確診為T(mén)2DM合并MIC，T2DM診斷參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI診斷依據(jù)Petersen[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者、知情者主訴或臨床醫(yī)師觀察到認(rèn)知功能下降；認(rèn)知下降有客觀的評(píng)定依據(jù)；日常生活活動(dòng)保持獨(dú)立性；未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)分值<26分(如患者受教育年限小于12年則要加1分)。② 患者年齡65～80歲，符合WHO對(duì)老年人的界定標(biāo)準(zhǔn)。③ 首次確診MIC且未接受過(guò)本研究中藥物治療及相關(guān)改善認(rèn)知功能藥物治療。④ 患者經(jīng)穩(wěn)定劑量(≥1500 mg/d)二甲雙胍治療3個(gè)月血糖仍然控制不佳。⑤ 患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 診斷為1型糖尿病、其他特殊類(lèi)型糖尿病者。② 合并糖尿病酮癥酸中毒，電解質(zhì)紊亂及高滲代謝狀態(tài)者。③ 合并嚴(yán)重心、肝、腦、腎等疾病或有急、慢性胰腺炎病史者。

1.2 治療方案

常規(guī)治療：兩組患者均由專(zhuān)職人員進(jìn)行糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、健康教育以及指血血糖監(jiān)測(cè)方法等指導(dǎo)訓(xùn)練，并給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片)0.5 g口服治療，tid。西格列汀組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，早餐和晚餐時(shí)分次口服磷酸西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140093，規(guī)格：50 mg/片)100 mg口服治療，qd。利拉魯肽組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JS20090155，規(guī)格：100 mg)0.6 mg早餐前皮下注射治療，qd，1周后劑量提升至1.2 mg/d；2周后若患者血糖達(dá)標(biāo)[空腹血糖(FBG)≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L]則維持1.2 mg/d，若血糖未達(dá)標(biāo)則劑量調(diào)整為1.8 mg/d，最大劑量為1.8 mg/d。兩組均連續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血糖指標(biāo)

治療前及治療48周后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心10 min(3500 r/min)，分離上層血清用于檢測(cè)，F(xiàn)BG水平采用氧化酶法測(cè)定，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平采用高效液相色譜法測(cè)定。

1.3.2MoCA評(píng)分

治療前及治療48周后由專(zhuān)業(yè)測(cè)評(píng)人員對(duì)患者進(jìn)行MoCA測(cè)評(píng)(單盲法)，滿分為30分：27～30分為正常；21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～20分為中度認(rèn)知功能障礙；≤9分為重度認(rèn)知功能障礙。如果受試者受教育年限<12年，則MoCA評(píng)分+1分，以校正受教育程度的偏倚。

1.3.3胰島功能指標(biāo)

治療前及治療48周后測(cè)定患者空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FC-P)，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌功能指數(shù)(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.3.4Aβ1-42和炎癥因子水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法依次測(cè)定患者血清Aβ1-42、同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.5不良反應(yīng)

觀察并計(jì)算治療期間兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者年齡、性別、BMI、受教育情況及病程等一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 血糖指標(biāo)和MoCA評(píng)分

治療48周后，兩組患者FBG、HbA1c水平較治療前下降，MoCA評(píng)分較治療前增加；利拉魯肽組FBG、HbA1c水平及MoCA評(píng)分變化值均大于西格列汀組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)和MoCA評(píng)分變化值比較

2.3 BMI和胰島功能指標(biāo)

治療48周后，兩組患者BMI、FINS及HOMA-IR較治療前降低，而FC-P及HOMA-β較治療前升高，且利拉魯肽組BMI和胰島功能各項(xiàng)指標(biāo)變化值均大于西格列汀組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后BMI和胰島功能指標(biāo)變化值比較

2.4 血清Aβ1-42和炎癥因子水平

治療48周后，兩組血清Aβ1-42、Hcy、IL-6、TNF-α 水平較治療前降低，且利拉魯肽組Aβ1-42及各項(xiàng)炎癥因子水平變化值均大于西格列汀組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清Aβ1-42和炎癥因子水平比較

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未見(jiàn)肝腎功能損傷。利拉魯肽組出現(xiàn)低血糖1例、胃腸道反應(yīng)6例，西格列汀組出現(xiàn)低血糖1例、胃腸道反應(yīng)2例。利拉魯肽組不良反應(yīng)總發(fā)生率(17.50%)與西格列汀組(7.50%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.829，P>0.05)。

3 討論

老年T2DM導(dǎo)致的MCI是一個(gè)多因素及多環(huán)節(jié)的致病過(guò)程，其機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究[6]認(rèn)為，長(zhǎng)期高血糖水平可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并促進(jìn)血管狹窄等，從而損害患者認(rèn)知功能。因此，早期積極干預(yù)患者血糖水平是糖尿病相關(guān)性認(rèn)知功能障礙防治的首要環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，通過(guò)磷酸西格列汀及利拉魯肽治療后，患者血糖指標(biāo)、胰島功能均較治療前有所改善，且利拉魯肽組的改善效果更為顯著。兩者療效的差異可能是利拉魯肽與天然GLP-1的同源性高達(dá)97%，且半衰期長(zhǎng)達(dá) 12 h 以上，既能有效發(fā)揮GLP-1的作用，又彌補(bǔ)了GLP-1半衰期短的缺點(diǎn)，充分體現(xiàn)了GLP-1具有葡萄糖依賴的促胰島素分泌這一特點(diǎn)[7]。因此，利拉魯肽能有效活化GPL-1受體，降低血糖水平。而磷酸西格列汀作為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑僅抑制GLP-1在血液中降解，因此降糖效果不如利拉魯肽，這與王喜玲[8]的研究結(jié)論一致。另有研究顯示[9]，利拉魯肽能通過(guò)增強(qiáng)β細(xì)胞的增殖和分化、減少凋亡等改善胰島功能，從而增強(qiáng)降糖作用。

關(guān)于降糖藥物對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能的治療作用，目前國(guó)內(nèi)外的一些研究已初步顯示令人鼓舞的結(jié)果。Kim等[10]研究顯示，DPP-4的使用降低了老年T2DM患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。Femminella等[3]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，利拉魯肽可有效改善AD患者ADAS-cog評(píng)分，且能有效對(duì)抗腦葡萄糖代謝率的降低。這些研究提示，利拉魯肽和磷酸西格列汀有望成為治療T2DM患者合并認(rèn)知功能障礙的理想藥物。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽和磷酸西格列汀不僅能有效降低血糖，對(duì)患者認(rèn)知功能也展現(xiàn)出良好的改善作用，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，較治療前有所改善，這與上述相關(guān)研究[3,7-10]結(jié)論一致。

為探究具體作用機(jī)制，本研究比較了利拉魯肽和磷酸西格列汀對(duì)患者血清Aβ1-42及炎癥因子水平的影響。目前已有研究證實(shí)Aβ的異常代謝是老年癡呆發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Aβ1-42具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性和聚集性，對(duì)患者認(rèn)知功能損傷程度更大[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清Aβ1-42水平較治療前有所降低，這表明利拉魯肽和磷酸西格列汀可能是通過(guò)降低血清Aβ1-42水平從而改善患者認(rèn)知功能，而這兩種藥物對(duì)Aβ1-42水平的調(diào)節(jié)可能是通過(guò)提高GPL-1含量實(shí)現(xiàn)的?；⒆臃f等[12]研究顯示GLP-1可與淀粉樣前體蛋白(APP)C末端結(jié)合阻止其分解為Aβ，從而降低機(jī)體Aβ含量。由于利拉魯肽作為長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，更能提高機(jī)體GLP-1水平和活性，從而較磷酸西格列汀更能抑制Aβ1-42的產(chǎn)生，提高患者 MoCA評(píng)分。

目前，炎癥反應(yīng)在認(rèn)知功能障礙發(fā)展過(guò)程中的作用越來(lái)越受到重視。研究表明[13]，T2DM患者血清Hcy水平較正常人升高，而高Hcy水平不僅會(huì)加重血管內(nèi)皮的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧加重，其巰基氧化后還會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的過(guò)氧化氫和超氧化物，導(dǎo)致腦組織受損，從而損害認(rèn)知功能。IL-6、TNF-α是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，相關(guān)研究顯示[14]，IL-6能上調(diào)腦組織中的TNF-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子水平，從而加重腦組織炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽較磷酸西格列汀更能有效降低患者血清Hcy、IL-6、TNF-α水平，這可能是利拉魯肽改善患者認(rèn)知功能效果強(qiáng)于磷酸西格列汀的原因之一。而利拉魯肽調(diào)節(jié)炎癥因子水平可能與降低患者BMI有關(guān)，Chang等[15]研究也認(rèn)為肥胖對(duì)患者認(rèn)知功能具有一定影響，肥胖的T2DM患者存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗和更高的Aβ水平。因此，利拉魯肽能有效降低患者體重也是其能改善患者認(rèn)知功能的可能原因。另外，值得注意的是利拉魯肽也可能是通過(guò)降低患者血糖水平，減少血糖引起的炎癥反應(yīng)，從而間接改善患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，但血糖降低是否促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的減弱還需進(jìn)一步深入研究和分析。

在安全性方面，利拉魯肽組患者的上消化道不良反應(yīng)多于西格列汀組。這可能是由于利拉魯肽作為長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，其可與分布在胃黏膜表面的GLP-1結(jié)合從而抑制胃排空。并且，利拉魯肽刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)GLP-1與其受體結(jié)合，加重惡心、厭食等胃腸道不良反應(yīng)[16]。但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異。

綜上，利拉魯肽治療老年T2DM合并MCI患者的效果優(yōu)于磷酸西格列汀，患者認(rèn)知功能改善效果更明顯。此外，利拉魯肽和磷酸西格列汀改善患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能與降低血清Aβ1-42及炎癥因子水平有關(guān)。