劉艷平，劉國紅，王曉麗，王鳴新

(1 安陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科，安陽 455000；2 安陽市婦幼保健院產(chǎn)房，安陽 455000；3 安陽市龍安區(qū)婦幼保健計劃生育服務中心婦產(chǎn)科，安陽 455000；4 安陽市婦幼保健院手術室，安陽 455000)

子宮內膜異位癥日益多見，臨床危害大，好發(fā)群體為育齡女性，可造成女性生殖系統(tǒng)異常，治療需求迫切[1]。常規(guī)用藥地屈孕酮對子宮內膜增生、癌變可起到一定預防作用[2]。在此基礎上聯(lián)合使用來曲唑，既可明顯抑制雌激素合成，亦可促進卵泡發(fā)育[3]。本研究在子宮內膜異位癥臨床治療中聯(lián)合使用地屈孕酮和來曲唑，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月～2019年6月期間在我院進行診治的子宮內膜異位癥患者106例，依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組、研究組，每組53例。其中對照組年齡22～40(33.05±5.67)歲，病程0.6～7(2.74±0.91)年，月經(jīng)周期27～39(29.76±2.42)天，經(jīng)期4～8(5.45±1.09)天；研究組年齡21～39(33.08±5.69)歲，病程0.7～7(2.76±0.93)年，月經(jīng)周期28～40(29.79±2.44)天，經(jīng)期4～7(5.49±1.04)天。兩組上述資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：① 符合子宮內膜異位癥相關診斷標準者；② 非妊娠期、哺乳期女性；③ 非過敏體質者；④ 知情本次研究且自愿參與者。

排除標準：① 納入本次研究前3個月內已經(jīng)服用類似藥物者；② 肝、腎出現(xiàn)嚴重病變者；③ 患有子宮肌瘤、慢性盆腔炎、多囊卵巢綜合征者；④ 對本次研究所用藥物過敏者；⑤ 有精神疾患者。

1.3 給藥方法

對照組口服來曲唑片(生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland，注冊證號：H20140149，規(guī)格：2.5 mg)，起始服藥時間為月經(jīng)結束后2天；口服，1片/次，qd。

研究組在對照組基礎上口服地屈孕酮片(生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊證號：H20170221，規(guī)格：10 mg)，起始服藥時間為月經(jīng)周期d 5～25；口服，1片/次，bid。

治療周期：6個月。觀察治療效果；對于無效患者，可根據(jù)實際情況繼續(xù)服用藥物或更換治療措施，達到顯效及有效標準者則停止用藥。

1.4 觀察指標

(1)療效對比。顯效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀全部消失，行超聲檢查，提示盆腔包塊全部消失；有效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀明顯消失，行超聲檢查，提示盆腔包塊消失一半及以上；無效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀并未改善，行超聲檢查，提示盆腔包塊并未改善。統(tǒng)計總有效率，為顯效率與有效率之和。

(2)Kupperman評分對比。評定兩組低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀，評分越低，表明絕經(jīng)癥狀越不明顯。

(3)乙醛脫氫酶1(aldehydedehydrogenase1，ALDH1)、糖鏈抗原125(carbohydrate Antigen 125，CA125)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)測定結果對比。ALDH1、CA125、VEGF水平檢測時間：治療前、治療后；檢測方法依次為：酶聯(lián)免疫吸附法、化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附法。

(4)卵巢儲備功能對比。觀察指標主要選擇：卵巢竇卵泡數(shù)、卵巢儲備功能正常率等。

(5)不良反應發(fā)生率對比。準確記錄并對比治療過程中可能出現(xiàn)的惡心、體重增加等不良反應。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間、組內比較用t檢驗；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，行χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效對比

研究組總有效率高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 療效對比 n(%)

2.2 Kupperman評分對比

治療前評定兩組Kupperman評分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組Kupperman評分較治療前明顯減小(P<0.05)，且治療后研究組Kupperman評分小于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 Kupperman評分對比 ，分

2.3 ALDH1、CA125、VEGF測定結果對比

治療前，測定兩組ALDH1、CA125、VEGF水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后測定兩組ALDH1、CA125、VEGF水平，較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療后研究組ALDH1、CA125、VEGF水平低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 ALDH1、CA125、VEGF測定結果對比

2.4 卵巢儲備功能對比

治療前，兩組卵巢竇卵泡數(shù)、卵巢儲備功能正常率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組卵巢竇卵泡數(shù)較治療前明顯增加(P<0.05)；研究組卵巢儲備功能正常率較治療前明顯提高(P<0.05)；且研究組卵巢竇卵泡數(shù)多于對照組(P<0.05)，卵巢儲備功能正常率高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 卵巢儲備功能對比

2.5 不良反應發(fā)生率對比

治療期間，對照組共出現(xiàn)2例惡心、1例體重增加，占比5.66%；研究組出現(xiàn)1例惡心，占比1.89%。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

子宮內膜異位癥病因多樣，如內膜細胞存在異常增生、芳香化酶出現(xiàn)異常表達等，伴有痛經(jīng)、不孕等癥狀，對女性患者身心健康尤為不利[4]。積極適宜治療十分必要，對病情減輕、生活質量提升有一定幫助[5-6]。臨床治療子宮內膜異位癥，多輔以藥物治療，以預防外科手術重復進行，持久穩(wěn)定病情[7]。

雌激素在子宮內膜異位癥發(fā)生、病情進展過程中作用不可小覷。地屈孕酮屬于激素類藥物，對子宮內膜產(chǎn)生促進作用，使之快速進入分泌相，將雌激素引起子宮內膜增生、癌變的風險控制在較低水平[8-9]。此外，地屈孕酮僅體現(xiàn)孕激素活性，并不存在雄激素、鹽皮質激素活性，可使異位內膜收縮，同時可避免正常內膜出現(xiàn)異位，減少損害，正常維持排卵功能，如患者具有妊娠需求，則尤為適用[10]。有研究表明[11]，異位子宮內膜位置處芳香化酶表達明顯異常，受其影響雌激素濃度出現(xiàn)異常改變，測定結果遠高于正常值。而芳香化酶抑制劑可對芳香化酶產(chǎn)生直接影響，使之表達、活性均受到抑制，使雌激素濃度顯著降低。來曲唑歸屬于芳香化酶抑制劑代表藥物，可與內源性底物競爭，與芳香化酶結合，干擾雌激素合成，且可影響雄烯二酮、睪酮，阻礙二者轉化為雌激素[12]。服用此藥物，僅僅影響體內雌激素水平，使之呈下降趨勢，并不會影響其他甾體激素，其合成進程不會被干擾[13]。若上述兩種藥物單獨使用，則在子宮內膜異位癥臨床治療中往往無法獲得肯定療效，將其聯(lián)合使用，對女性患者正常生育功能維持、生活質量提升均可產(chǎn)生積極有益影響。

本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組，說明子宮內膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來曲唑”聯(lián)合用藥療效佳，可改善病情。這可能因在地屈孕酮基礎上聯(lián)合來曲唑可直接作用病灶處芳香化酶，使之活性受到顯著抑制，繼而影響雌激素表達，使之處于較低水平，實現(xiàn)其有效治療。治療后，研究組Kupperman評分小于對照組，因低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀程度輕微，聯(lián)合用藥通過調節(jié)雌激素水平，使之趨于正常范圍，最終減輕因雌激素水平異常改變而引起的不適癥狀程度。ALDH1可使細胞內乙醛氧化成乙酸，參與基因表達、組織分化，影響干細胞生長、分化。相關研究表明，子宮內膜異位癥患者血清ALDH1水平遠高于正常值[14]。CA125主要存在于胚胎體腔上皮細胞，其水平會隨病情嚴重程度加劇而異常上升，遠超正常范圍[15]。VEGF可影響血管內皮細胞，對其增殖過程產(chǎn)生誘導作用，對異位內膜生長產(chǎn)生促進作用[16]。故而三項指標均可用于子宮內膜異位癥診療。治療后，研究組ALDH1、CA125、VEGF水平低于對照組，說明子宮內膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來曲唑”聯(lián)合用藥，可調節(jié)ALDH1、CA125、VEGF水平，使之趨于正常范圍。這可能因來曲唑可影響異位組織處芳香化酶，使其核糖核酸表達受到確切抑制，干擾雌激素合成，減輕炎癥程度。地屈孕酮可直接影響上皮細胞，激活其自噬活性，異位內膜呈萎縮方向發(fā)展，同時可有效預防正常內膜發(fā)生異位。服用此藥物，機體產(chǎn)熱并未增加，脂代謝依舊正常。聯(lián)合使用后，療效提高，ALDH1、CA125、VEGF水平逐漸恢復。治療后，研究組卵巢竇卵泡數(shù)多于對照組，卵巢儲備功能正常率高于對照組，說明采取“地屈孕酮+來曲唑”聯(lián)合用藥可使卵巢功能正常。推測因地屈孕酮可降低因雌激素而導致的子宮內膜增生、癌變可能；聯(lián)用來曲唑，可干擾雌激素合成，抑制效果佳，改變機體雌激素水平，對卵泡發(fā)育十分有利。兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，說明兩者聯(lián)合用藥安全。

綜上所述，子宮內膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來曲唑”聯(lián)合用藥，療效更優(yōu)。因低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀并不明顯，ALDH1、CA125、VEGF水平逐漸趨于合理范圍，卵巢功能日漸正常，且不良反應少。本研究受到樣本量、研究時間等限制，接下來需進一步擴大樣本、延長研究時間，并納入更多觀察指標，如妊娠成功率等，以驗證地屈孕酮與來曲唑聯(lián)合使用的有效性。