馮華 李文譚亮 陳圖南

顱腦創(chuàng)傷（TBI）系指顱腦受到物理打擊后所產(chǎn)生的一系列損傷，具有較高的病殘率和病死率，據(jù)流行病學調(diào)查研究，我國顱腦創(chuàng)傷病死率高達13 ～17/10 萬［1］。顱腦創(chuàng)傷的嚴重程度主要由物理打擊的原發(fā)性損傷和多種病理生理級聯(lián)反應誘發(fā)的繼發(fā)性損傷決定，后者包括腦組織缺血缺氧、自由基生成、興奮性毒性作用等，從而導致腦組織代謝紊亂，繼而發(fā)生細胞凋亡或腦水腫等不良反應［2-3］。盡管顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測是評估顱腦創(chuàng)傷病情進展的經(jīng)典手段，且已在臨床應用有50 年的歷史，然而，創(chuàng)傷后產(chǎn)生的多種繼發(fā)性損傷單憑一項“顱內(nèi)壓”難以全面反映，需要更為精細的評價指標以指導治療。鑒于此，研究者開始探索如何利用各種宏觀和微觀監(jiān)測指標對原發(fā)性或繼發(fā)性損傷過程進行監(jiān)測（圖1），從而有的放矢地采取應對措施，以減輕腦組織損害并改善預后。

一、宏觀監(jiān)測指標

圖1 顱腦創(chuàng)傷宏觀監(jiān)測和微觀監(jiān)測指標Figure 1 Macroscopic and microscopic monitoring indexes of TBI.

1.創(chuàng)傷區(qū)域 顱腦創(chuàng)傷后局部腦組織水腫，使病灶內(nèi)部和周圍腦血流量（CBF）顯著減少，從而形成缺血半暗帶區(qū)［4］。在病灶周圍區(qū)域，創(chuàng)傷組織、壞死組織與正常組織并存，術野下難以辨認，如若清創(chuàng)處理不當，術后極易引起嚴重并發(fā)癥，因此精準定位手術病灶是清創(chuàng)手術成功的關鍵。CT 或MRI 均可很好地定位病灶形態(tài)和范圍，是目前臨床應用最廣泛的影像學檢查技術［5］。太赫茲波成像是一種針對生物組織的高敏感性檢查技術，其波長介于紅外線與微波之間，對生物組織無電離損傷，因此廣泛應用于腦膠質(zhì)瘤、皮膚癌等多種腫瘤的成像［6-7］。太赫茲波成像對水分子十分敏感，可以很好地顯示細胞數(shù)目、密度、排列和組織含水量，適用于創(chuàng)傷后損傷組織分布的監(jiān)測。動物實驗顯示，太赫茲波三維成像技術可以清晰、準確地顯示顱腦創(chuàng)傷模型大鼠病灶空間結(jié)構(gòu)和組織分布，為探討創(chuàng)傷后腦組織損害機制、制定手術方案提供重要依據(jù)（圖1）［8］。與傳統(tǒng)的CT 或MRI 檢查技術相比，太赫茲波成像具有準確性高、成像迅速、檢查成本低等優(yōu)點。此外，顱腦創(chuàng)傷后形成的血腫壓迫可以迅速對腦組織造成原發(fā)性物理損傷，隨后血腫成分在病灶中聚集大量活性氧（ROS）和炎性因子等有害物質(zhì)，引起繼發(fā)性腦損傷［9］，血腫持續(xù)存在對腦組織和神經(jīng)細胞造成的持續(xù)性損傷可進一步影響患者生存期和神經(jīng)功能的恢復，故而有必要對血腫形態(tài)和范圍進行監(jiān)測。CT 平掃時效性較高，在創(chuàng)傷早期即可較為清晰地顯示血腫形態(tài)、范圍和占位效應等，對早期診斷具有重要意義［10］；而MRI 的敏感性和精確性均優(yōu)于CT，尤其是針對丘腦或殼核等部位的出血性病灶，其陽性檢出率更是優(yōu)于CT，而且在血腫慢性期，MRI還可準確地反映病灶變化［11］。但是傳統(tǒng)的超高場強超導磁體MRI 掃描技術需液氮冷卻，由于設備重量約有10余噸，且對應用條件要求較高，因而使其在創(chuàng)傷早期診斷和病情監(jiān)測中的應用明顯受限。由陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科主持研發(fā)的便攜式MRI 采用超低場強（＜0.05T）專病磁共振系統(tǒng)，設備重量低于300 kg，并且已經(jīng)實現(xiàn)車載化［12］，經(jīng)臨床實踐證實能夠敏感、準確地顯示創(chuàng)傷早期病灶變化、精確區(qū)分缺血區(qū)，從而為早期治療提供可靠依據(jù)。

2.顱內(nèi)壓監(jiān)測 研究顯示，顱腦創(chuàng)傷患者顱內(nèi)壓升高程度與病殘率和病死率呈正相關［13］，因此，有創(chuàng)性顱內(nèi)壓監(jiān)測仍是重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）特別是Glasgow昏迷量表（GCS）評分≤8 分、頭部CT 異?；颊叩闹匾O(jiān)測手段；即便是CT 未見明顯異常的患者，如果GCS評分≤8 分、年齡＞40 歲或收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），亦建議施行有創(chuàng)性顱內(nèi)壓監(jiān)測［14-15］。目前主要有兩種顱內(nèi)壓監(jiān)測方法，一種是將連接壓力傳感器的引流管置于側(cè)腦室，不僅可以測量總顱內(nèi)壓，而且可以進行外部校準（將置于側(cè)腦室的壓力傳感器調(diào)整至室間孔測壓作為參考值，再置于側(cè)腦室內(nèi)測壓即為外部校準）和腦脊液引流術，但在嚴重腦水腫的情況下置入壓力傳感器較為困難，且側(cè)腦室穿刺置管可能導致腦室炎而增加病殘率或病死率［16］；另一種方法是將壓力傳感器置于腦實質(zhì)或硬膜下間隙，這種監(jiān)測方法較少引起顱內(nèi)感染或其他并發(fā)癥［17］。顱腦創(chuàng)傷后小腦幕裂孔和大腦半球之間的壓力明顯增大，故測得的壓力值不一定能夠準確反映真實的顱內(nèi)壓（圖1）［18］，且在長期顱內(nèi)壓監(jiān)測過程中可出現(xiàn)數(shù)值漂移。但是顱內(nèi)壓監(jiān)測目前仍是顱腦創(chuàng)傷患者病情監(jiān)測過程中不可或缺的方法之一，在臨床實踐中應詳細記錄顱內(nèi)壓絕對值、計算腦灌注壓（CPP），并對病理性顱內(nèi)壓波形進行分析［19］。

4.腦血流量 腦血流量是反映腦組織能量供應的直接標志物，通常采用影像學技術定量分析腦血流量，但此類技術僅能提供腦血流量的瞬時數(shù)據(jù)，無法實現(xiàn)實時監(jiān)測，因此顱腦創(chuàng)傷患者進行持續(xù)性腦血流量監(jiān)測十分必要。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）是臨床常用的無創(chuàng)性持續(xù)腦血流量監(jiān)測技術，通過接收和發(fā)送高頻能量計算血流速度，以能量頻率變化反映腦血流速度和方向，是監(jiān)測腦血管痙攣的重要方法［26］。TCD 尤其適用于評價前循環(huán)（如頸內(nèi)動脈各分支）腦血流量，研究顯示，將平均流速閾值設置為200 cm/s 時，TCD 對中至重度腦血管痙攣的陽性預測值達87%［27］；而對于后循環(huán)，盡管對其平均流速閾值尚有爭議，但《國際多學科共識大會關于神經(jīng)重癥監(jiān)護的多模態(tài)監(jiān)測：一系列建議和結(jié)論（The International Multidisciplinary Consensus Conference on Multimodality Monitoring in Neurocritical Care: a list of recommendations and additional conclusions）》推薦以85 cm/s 作為腦血管痙攣的監(jiān)測閾值［28］。值得注意的是，高流速數(shù)值既可以反映腦血管痙攣（管腔縮?。┮嗫梢苑从衬X充血（腦血流量增加），因此需采用Lindegaard 比例，即大腦中動脈最高流速/頸外動脈最高流速比值（LR）區(qū)分二者，當LR ＞ 3 則強烈提示存在腦血管痙攣［29-30］。TCD 的局限性在于，并非所有腦血管痙攣均可導致腦缺血，某些流速＜120 cm/s 的情況也可能導致腦缺血［31］。此外，環(huán)境因素和操作者技術等也是影響TCD 持續(xù)監(jiān)測結(jié)果的因素。經(jīng)顱彩色雙功能超聲（TCCS）是另一種腦血流量超聲監(jiān)測技術，該項技術是利用角度修正流速監(jiān)測對血管進行可視化處理，其效果優(yōu)于TCD，與腦血管造影結(jié)果的一致性較高，其預測大腦中動脈痙攣的靈敏度達100%、特異度93%，預測頸內(nèi)動脈則分別為100%和96.6%（圖1）［32］。腦實質(zhì)熱擴散探頭是一種有創(chuàng)性局部腦血流量（rCBF）監(jiān)測技術，將導管探頭置入皮質(zhì)下白質(zhì)約20 mm 處，傳導熱量并計算溫度耗散，進而評估局部腦血流量，該項技術監(jiān)測創(chuàng)傷患者局部腦血流量時，導管探頭需貼近創(chuàng)傷部位的缺血半暗帶區(qū)［33］。有研究顯示，局部腦血流量＜20 ml/（100 g·min）雖然可能與腦缺血和腦血管痙攣有關，但是仍無法作為臨床干預的證據(jù)［34］。

5.腦氧代謝 腦氧代謝對于維持神經(jīng)細胞新陳代謝和神經(jīng)網(wǎng)絡完整性極為重要，可以作為顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損傷的標志物。探頭有創(chuàng)性腦組織氧分壓（PbtO2）和頸靜脈球血氧飽和度（SjvO2）監(jiān)測可以實時持續(xù)評估腦氧代謝變化，并提供治療靶位。（1）PbtO2：顱腦創(chuàng)傷患者病殘率和病死率與PbtO2密切相關，正常參考值為 20 ～ 35 mm Hg，特別是PbtO2＜ 10 mm Hg 時病殘率和病死率分別達73%和55%，而PbtO2＞10 mm Hg 時病殘率和病死率分別為43%和22%。此外，PbtO2降低大致可以反映創(chuàng)傷后腦灌注壓降低，但并不具備特異性，這是由于氧分壓、二氧化碳分壓、腦氧代謝等均可影響PbtO2，PbtO2僅反映探頭放置局部的腦氧代謝情況［14，35］。（2）SjvO2：與PbtO2不同，SjvO2可以反映全腦耗氧量，通常將探頭置于頸靜脈球處，正常參考值為55%～75%，SjvO2＜55%提示腦組織缺血、缺氧或改善腦血流量的治療方法療效欠佳；SjvO2＞75%提示腦血流量增加、腦氧代謝降低或神經(jīng)細胞死亡（圖1）［36］。但是，該項指標特異性較低，在病變區(qū)域與PbtO2的相關性較差，因此無法作為一項獨立指標評價腦氧代謝［37］。總之，顱腦創(chuàng)傷患者在監(jiān)測顱內(nèi)壓的基礎上同時監(jiān)測PbtO2和SjvO2，有助于制定治療方案，采取合理化治療措施。

二、微觀監(jiān)測指標

除宏觀監(jiān)測指標外，許多微觀監(jiān)測指標能夠更為精確、客觀地反映顱腦創(chuàng)傷病灶局部微環(huán)境的變化，特別是繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，對探究顱腦創(chuàng)傷病理生理學特征、改進治療方法和改善患者預后具有重要意義。

1.體內(nèi)必需物質(zhì)代謝 對必需物質(zhì)的代謝進行顯像可有效評估創(chuàng)傷后腦組織代謝情況。（1）N-乙酰天冬氨酸（NAA）：NAA 表達變化與肌酸（Cr）相關，是腦組織損害的重要標志物，可反映神經(jīng)功能變化，經(jīng)氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）顯像并進行空間排布分析［38］，創(chuàng)傷后24小時內(nèi)NAA/Cr比值下降，尤以傷后4小時內(nèi)下降最為顯著（圖1）［39］。NAA 表達下降與產(chǎn)能過程中神經(jīng)元消耗ATP 和乙酰輔酶A 等有關，創(chuàng)傷后10 分鐘MRS 即可檢出NAA 表達下降，并于亞急性期和慢性期少量回升［40］。NAA是乙酰輔酶A合成過程中的醋酸鹽攜帶物，是髓鞘合成所必需的物質(zhì)［41-42］，MRI 增強掃描可以觀察到顱腦創(chuàng)傷后的脫髓鞘改變和髓鞘密度減少。而大分子質(zhì)子分數(shù)映射（MPF）成像則可通過計算磁化轉(zhuǎn)移率以推算大分子質(zhì)子的非共振頻率飽和信號衰減，用于評價髓鞘的完整性［43］。此外，NAA 還可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)通路，其代謝水平可以反映神經(jīng)完整性和神經(jīng)遞質(zhì)水平，是顱腦創(chuàng)傷早期代謝障礙的重要標志物。NAA下游產(chǎn)物之一即是重要的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh），故創(chuàng)傷后 NAA 表達變化與 ACh 呈正相關［44］。123I-3-［2（S）-2-甲氧基氮雜］吡啶（123I-5-IA）SPECT 顯像通過觀察放射性同位素123I 的衰減以分析NAA 在腦組織的空間分布規(guī)律［45］；同時，123I-5-IA作為放射性配體，還可特異性識別ACh 煙堿受體，其類似物18F-2FA 是PET-CT的示蹤劑，故18F-2FA PET可以觀察ACh煙堿受體的空間分布規(guī)律并進行定量分析，從而評價Ach 功能［46］。（2）磷酸戊糖途徑（PPP）：顱腦創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷周圍腦組織的乳酸主要經(jīng)磷酸戊糖途徑生成，對抗氧化應激反應并產(chǎn)生有利于神經(jīng)細胞修復的生物活性物質(zhì)［47］。磷酸戊糖途徑的起始步驟可以促使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）合成，用于脂類和類固醇的還原性生物合成；NADPH 在還原型谷胱甘肽和硫氧還原蛋白的生成中發(fā)揮作用，后兩者分別是谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）和抗氧化蛋白的輔助因子，可以清除氫過氧化物、降低過氧化水平［48］。硫氧還原蛋白的另一種保護效應是將核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核苷酸，有利于DNA 合成并減少凋亡因子生成［49］；創(chuàng)傷后3 天即可在MRS 觀察到13C-乳酸（13C-Lac）攝取率升高［50］。在腦組織細胞外液中，隨著乳酸水平的升高，乳酸/丙酮酸比值（LPR）亦隨之升高，且后者與腦組織缺氧和線粒體功能障礙有關，其中，丙酮酸鹽水平可通過MRS 檢測13C-丙酮酸鹽獲得［51］。

2.自由基 顱腦創(chuàng)傷后異常低氧和高氧均可對神經(jīng)細胞造成損害。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞在低氧環(huán)境下可發(fā)生一系列生化級聯(lián)反應，造成繼發(fā)性腦損傷，因此，監(jiān)測腦組織對氧的利用程度十分重要，15O-PET 顯像和17O-MRI 可以示蹤放射性氧元素在腦組織中的分布和利用［52］。動物實驗顯示，通過注射放射性臭氧結(jié)合PET顯像可以獲得氧攝取分數(shù)（OEF）［53］。顱腦創(chuàng)傷后低氧環(huán)境造成的低氧代謝可以產(chǎn)生大量活性氧，后者可通過多條途徑導致神經(jīng)細胞損傷，其中一種是經(jīng)白三烯介導的，該途徑的反應程度可以通過放射自顯影法（ARG）監(jiān)測放射性氫化甲哌啶（3H-hydromethidine）進行評價（圖1）［54］。一氧化氮（NO）是顱腦創(chuàng)傷后的另一種重要自由基，盡管在體外實驗中可以采用熒光探針實時觀察多種細胞的一氧化氮生成過程，但是由于該探針具有毒性，故難以應用于臨床，尚待研發(fā)新的檢測技術［55］。

3.亞鐵離子 顱腦創(chuàng)傷后局部pH 值降低，導致酸中毒和亞鐵離子（Fe2+）釋放，F(xiàn)e2+可以通過Fenton 反應引起含氫基的自由基釋放［56］；基于MRI 的場強依賴性弛豫效能增加（FDRI）可以反映游離亞鐵離子的表達變化（圖1）［57］。

4.興奮性毒性 （1）谷氨酸：顱腦創(chuàng)傷后的異常能量代謝可以引發(fā)谷氨酸代謝失衡，從而導致興奮性毒性。谷氨酸轉(zhuǎn)運體（GLT）功能主要依賴多種離子的胞膜內(nèi)外濃度梯度差，提示胞膜去極化可以導致谷氨酸表達變化。谷氨酸重攝取轉(zhuǎn)運體功能障礙阻礙谷氨酸的運輸，導致其聚積于細胞外間隙，腦微透析技術和1HMRS 均可用于檢測腦組織谷氨酸水平［58-59］。此外，神經(jīng)元在氧剝奪的情況下可利用谷氨酸生成ATP，提示葡萄糖局部消耗程度，可在一定程度上反映谷氨酸的代謝情況，故18F-FDG PET顯像通過評價葡萄糖的攝取以判斷興奮性毒性［60］。（2）鈣離子（Ca2+）：顱腦創(chuàng)傷后胞膜異常去極化可以促進Ca2+自胞內(nèi)儲存部位（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）釋放，引起胞內(nèi)Ca2+水平升高，進而觸發(fā)多種病理生理過程，如自由基過度生成、凋亡因子增加、炎性因子釋放等［61］。這些Ca2+相關代謝過程可通過熒光顯微鏡和MRI 檢測到，動物實驗顯示，向顱腦創(chuàng)傷模型動物體內(nèi)注射鈣敏感熒光劑以觀察AMPA 受體特別是鈣離子通透型AMPA受體（Ca-perm AMPAR）的表達變化［62］，模型制備后選擇性阻斷Ca-perm AMPAR 可以有效減少創(chuàng)傷24 小時后神經(jīng)細胞死亡率，與廣泛性阻斷NMDA受體和AMPA 受體的效果相當（圖1）［63］。然而，在臨床研究中檢測NMDA 受體和AMPA 受體的方法十分有限，通過影像學檢測Ca2+也十分困難。目前正在探索MRI檢測同位素鈣元素的臨床研究，41Ca、45Ca和47Ca的半衰期較為合適，有望在高場強中實現(xiàn)對鈣原子的成像［64］。（3）鎂離子（Mg2+）：顱腦創(chuàng)傷可以導致Mg2+水平降低，使谷氨酸與NMDA 受體的結(jié)合增強、與AMPA 受體的脫敏性降低，故需尋找一種Mg2+成像技術以探究其相關興奮性毒性［65］。動物實驗顯示，向大鼠體內(nèi)注射NMDA 受體阻斷劑并進行前足刺激，采用fMRI 觀察初級軀體感覺皮質(zhì)血氧水平依賴（BOLD）性反應，可觀察到明顯的血氧水平依賴性反應下降；而注射AMPAR 阻斷劑后再進行前足刺激，不僅可以降低血氧水平依賴反應，同時可顯著抑制體感誘發(fā)電位（SEP），證實谷氨酸對血氧水平依賴反應和腦血流量的調(diào)控作用，以及其受體NMDA 和AMPA 受體在血氧水平依賴反應、腦血流量、灌注成像中的不同作用［66］。盡管fMRI可以分辨出NMDAR 與AMPAR 的不同效應，從而對Mg2+功能和興奮性進行評價，但是在無藥物干預谷氨酸的情況下，難以檢測到NMDAR 和AMPAR 的功能變化，因此，臨床采用fMRI 檢測Mg2+介導的興奮性毒性并不現(xiàn)實，尚待對Mg2+成像技術（如穩(wěn)定同位素25Mg）進一步研究，以評估NMDAR和AMPAR的功能和興奮性毒性。

5.炎癥反應和凋亡 顱腦創(chuàng)傷可引發(fā)一系列神經(jīng)化學反應并釋放炎性因子，導致代謝紊亂。（1）白三烯（LT）：白三烯及其受體在腦組織表達上調(diào)是關鍵事件。胞質(zhì)磷酯酶A2與胞核磷脂反應可產(chǎn)生大量花生四烯酸（AA），后者與5-脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）相結(jié)合生成白三烯A4，白三烯A4隨即在多種合成酶和水解酶的作用下生成其他類型的白三烯，引起腦水腫［67］。顱腦創(chuàng)傷后，通過FLAIR 成像可見腦實質(zhì)被大量腦脊液灌注，呈高信號，可用于評價腦水腫嚴重程度［68］。白三烯作用于不同受體即誘發(fā)不同類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，例如作用于cys-LT1，可導致血腦屏障通透性增加、水腫程度日趨嚴重、星形膠質(zhì)細胞增殖；當腦組織局部缺血時，作用于cys-LT2可引起水通道蛋白4（AQP4）表達上調(diào)，造成細胞毒性腦水腫和腦積水［69］，DWI 可資鑒別細胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫，11C標記的AQP4配體類似物TGN-020（11C-TGN-020）PET可以評價AQP4的分布規(guī)律和表達變化，從而反映炎癥性水腫程度和進展（圖1）［70］。盡管大多數(shù)白三烯相關化合物無法單獨成像，但是MRI 可呈現(xiàn)炎癥反應進展情況，例如，選擇放射性標記多肽IELLQAR 作為MRI對比劑，對E-選擇素進行研究，后者是白細胞遷移、募集的重要細胞間黏附分子（ICAM）［71］。未來將聚焦于對此類炎性因子成像技術的研發(fā)，有助于臨床診斷與治療。（2）凋亡誘導因子（AIF）：顱腦創(chuàng)傷后，AIF 釋放增加，激活凋亡通路。在氧化應激和氮化應激條件下，采用免疫電鏡技術對皮質(zhì)與海馬細胞胞核內(nèi)的AIF 進行定位，可于顱腦創(chuàng)傷動物模型制備2 ～72 小時發(fā)現(xiàn)DNA 斷裂［72］；另外，免疫熒光法（IFA）還可用于觀察AIF 的分布規(guī)律［73-74］，例如采用近紅外分子探針對冷凍傷小鼠模型進行無創(chuàng)性全身成像，可評價神經(jīng)細胞死亡程度［75］。根據(jù)溶酶體示蹤熒光劑在溶酶體活性區(qū)和吞噬活躍區(qū)聚集的特性，在共聚焦顯微鏡下對凋亡細胞進行三維成像，可觀察到細胞凋亡進展過程［76］。然而，目前在人腦中顯示神經(jīng)細胞凋亡的成像結(jié)果遠不及動物實驗精確，尚待進一步研究才能實現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化。（3）激素：顱腦創(chuàng)傷后體內(nèi)激素變化亦可對神經(jīng)細胞活性產(chǎn)生巨大影響。研究顯示，顱腦創(chuàng)傷早期和晚期均可見垂體激素水平降低，尤其以創(chuàng)傷后24 小時內(nèi)性激素水平降低最為明顯［77］。雌激素在神經(jīng)細胞功能活動和突觸形成中發(fā)揮重要作用，雌二醇是雌激素家族成員，廣泛表達于神經(jīng)網(wǎng)絡，對神經(jīng)元形態(tài)、凋亡和突觸的形成等具有關鍵作用，且可以降低神經(jīng)細胞凋亡和血腦屏障通透性［78］。顱腦創(chuàng)傷后，受損傷腦組織局部供血不足是導致神經(jīng)細胞凋亡的重要因素，雌激素可以通過增加損傷區(qū)域血管通透性和促進一氧化氮的生成，改善血供。18F-FDG PET 和DTI顯示，創(chuàng)傷后上調(diào)雌激素表達可以有效增強損傷區(qū)域神經(jīng)細胞功能活動、減輕腦水腫，雌二醇與G蛋白耦聯(lián)雌激素受體1結(jié)合還可以激活cAMP等轉(zhuǎn)錄因子，提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達水平［79］；BOLD-fMRI 研究顯示，在此過程中產(chǎn)生的一氧化氮亦可增加腦血流量［80］。雌激素的另一作用機制是，在Wnt 作用下，雌激素受體α-糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）-β-連環(huán)素復合體中的β-連環(huán)素解離并轉(zhuǎn)入胞核內(nèi)，引起促存活因子表達上調(diào)和谷氨酸代謝增強，18F-FDG PET 可以觀察到此過程中GSK-3β 水平下降［81］。顱腦創(chuàng)傷后6小時內(nèi)，睪酮水平顯著降低并可持續(xù)24小時，需3 ～6 個月方能恢復至創(chuàng)傷前水平［82］。轉(zhuǎn)位蛋白（TSPO）可以介導腦組織膽固醇向類固醇（睪酮）的轉(zhuǎn)化合成，PET顯像可用于評估顱腦創(chuàng)傷患者或動物模型中轉(zhuǎn)位蛋白表達水平［83］。

綜上所述，隨著神經(jīng)外科技術的不斷發(fā)展，顱腦創(chuàng)傷患者的生存率提高、病殘率下降，但仍需不斷探索新的診療手段以改善患者預后和生活質(zhì)量。顱腦創(chuàng)傷引發(fā)的病理生理改變復雜多樣，治療過程中應對重要指標進行全面監(jiān)測，若僅關注單一指標，難以及時、準確地獲取病情進展情況，從而影響治療效果。目前提倡多模態(tài)監(jiān)測，利用多種技術對多項指標進行實時監(jiān)測，宏觀監(jiān)測指標和微觀監(jiān)測指標研究業(yè)已取得一定進展，但仍存在不足。例如，多模態(tài)監(jiān)測成本較高；數(shù)據(jù)種類繁多、關注點不同、權(quán)重不一，尚無法形成系統(tǒng)性多模態(tài)監(jiān)測策略；有創(chuàng)性操作存在感染風險，部分重要指標的監(jiān)測難以在臨床開展等。盡管如此，多模態(tài)監(jiān)測的技術和理念仍在不斷進步，未來有望克服上述困難，為顱腦創(chuàng)傷的診斷與治療提供決策依據(jù)，從而提高患者生存率和生活質(zhì)量，減輕家庭和社會負擔。

利益沖突無