殷國(guó)慶，王忠，周峰，馮媛，趙新漢

作者單位：1延安大學(xué)咸陽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 咸陽712000；2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安710061

流行病學(xué)報(bào)道證實(shí)，胃癌已成為世界范圍內(nèi)消化系統(tǒng)最為常見惡性腫瘤之一，每年新發(fā)人數(shù)可達(dá)150萬，且死亡率更高居首位；同時(shí)該病早期確診率低，其中初次就診時(shí)達(dá)Ⅳ期比例超過20%，而伴肝轉(zhuǎn)移比例亦接近12%［1］。目前晚期胃癌病人臨床一線治療仍以化療為主，但并無統(tǒng)一方案，且總體療效欠佳，難以滿足臨床需要［2］。阿帕替尼是目前晚期胃癌三線治療首選方案，近年來部分學(xué)者相繼報(bào)道其在二線挽救及一線治療中輔助應(yīng)用，并在II期研究顯示出對(duì)于初治病人一定生存獲益優(yōu)勢(shì)［3］。本研究旨在探討阿帕替尼輔助標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)晚期胃癌合并肝轉(zhuǎn)移病人療效及安全性的影響，為最佳治療方案選擇積累更多循證證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取延安大學(xué)咸陽醫(yī)院2015年3月至2017年3月收治的晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人共130例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各65例；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)胃鏡活檢病理確診晚期胃癌［4］；②影像學(xué)證實(shí)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，且無其他肝外轉(zhuǎn)移病灶；③免疫組化和FISH檢測(cè)證實(shí)HER-2（-）；④既往治療方案均為一線標(biāo)準(zhǔn)化療；⑤KPS評(píng)分≥70分；⑥預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑦病人或近親屬知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往放射治療史；②無法耐受化療及其他抗腫瘤藥物治療；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④惡病質(zhì)；⑤存在其他部位轉(zhuǎn)移；⑥血液系統(tǒng)疾?。虎呙庖呦到y(tǒng)疾??；⑧重要臟器功能不全。

1.2治療方法對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，包括：①多西他賽（齊魯制藥集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)1000084）60 mg∕m2，d1；②順鉑（齊魯制藥集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)10000576）60 mg∕m2，d1；③5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào) 10000158）500 mg∕m2，d1～d5；觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿帕替尼（恒瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)151023kf），早餐后口服0.85 g，1次∕天；兩組均以4周為1周期，共行4個(gè)周期。治療過程中7例行B超引導(dǎo)下肝臟腫瘤射頻消融術(shù)，3例行胃癌肝轉(zhuǎn)移灶外科切除。

1.3觀察指標(biāo)［5］全部病人均獲得電話隨訪，隨訪率100.00%；隨訪時(shí)間2～30個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為17.0個(gè)月；①記錄無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，計(jì)算中位值，其中無進(jìn)展生存時(shí)間指本次治療開始直至病情進(jìn)展或失訪的時(shí)間；總生存時(shí)間指本次治療開始直至死亡或失訪時(shí)間；②血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平檢測(cè)采用羅氏Cobas C710型全自動(dòng)生化分析儀；③毒副作用評(píng)價(jià)參考CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經(jīng)異常、口腔炎、手足綜合征及高血壓；其中高血壓判定標(biāo)準(zhǔn)為血壓≥140∕90 mmHg。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定［5］，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展；其中客觀緩解＝完全緩解+部分緩解；疾病控制＝完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析選擇SPSS22.0軟件；其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以±s表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以%表示，等級(jí)數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)的方法；生存率比較采用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。預(yù)后危險(xiǎn)因素分析采用Cox回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較所有病人均順利完成治療；觀察組客觀緩解率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。表2。

表1 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人130例觀察組與對(duì)照組一般資料比較

表2 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人130例觀察組與對(duì)照組臨床療效比較

2.2兩組生存時(shí)間比較對(duì)照組中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）分別為3.4、5.8個(gè)月；觀察組分別5.5、9.4個(gè)月；觀察組生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。生存曲線見圖1。

圖1 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移130例兩組生存時(shí)間比較：A為兩組總生存時(shí)間比較，B為兩組無進(jìn)展生存時(shí)間比較

2.3兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較觀察組治療后MMP-9和VEGF水平均顯著低于對(duì)照組、治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人130例觀察組與對(duì)照組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較∕±s

表3 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人130例觀察組與對(duì)照組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較∕±s

注：與治療前比較，a P＜0.05，VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，MMP-9為人基質(zhì)金屬蛋白酶-9

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù) 6 5 65 MMP-9∕（ng∕mL）治療前132.94±24.95 135.21±25.70 1.02 0.342治療后82.63±16.74 54.97±12.82a 4.26 0.000 VEGF∕（pg∕mL）治療前158.48±26.41 154.93±25.70 0.51 0.627治療后82.06±10.01 49.20±5.89a 3.83 0.000

2.4兩組毒副作用發(fā)生率比較兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經(jīng)異常及口腔炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組手足綜合征和高血壓發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；其中觀察組中3例因III級(jí)手足綜合征，在用藥第3周阿帕替尼調(diào)整劑量至250 mg∕d；7例因II級(jí)手足綜合征阿帕替尼減量至500 mg∕d；2例病人要求減量并在1個(gè)周期后達(dá)進(jìn)展（PD）停藥。見表4。

2.5胃癌肝轉(zhuǎn)移病人預(yù)后危險(xiǎn)因素多因素分析根據(jù)COX回歸分析結(jié)果顯示，病理類型和肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移病人預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表5。

表5 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移130例預(yù)后危險(xiǎn)因素多因素分析

3 討論

肝臟是晚期胃癌病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見部位之一，且具有肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移比例高、易合并幽門梗阻、穿孔、腹水及腹膜播散等特點(diǎn)；同時(shí)特殊生物學(xué)特點(diǎn)決定胃癌伴肝轉(zhuǎn)移難以手術(shù)切除，總體比例僅為0.5%～2.5%，臨床預(yù)后極差［6］。大量臨床報(bào)道提示［7-8］，系統(tǒng)性化療用于晚期胃癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人治療較單純支持治療在延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量及增加根治性切除風(fēng)險(xiǎn)方面具有優(yōu)勢(shì)。

多西他賽屬于半合成紫杉烷類抗腫瘤藥物，可通過促進(jìn)微管蛋白聚合，干擾微管解聚，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂增殖而發(fā)揮治療作用；已有研究顯示，多西他賽與5-氟尿嘧啶或鉑類應(yīng)用后與晚期胃癌一線治療總有效率可達(dá)20%～36%［9］。臨床研究證實(shí)，多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（TPF）方案用于晚期胃癌病人治療可有效延長(zhǎng)PFS和OS，提高總體反應(yīng)率。但常規(guī)化療方案應(yīng)用于晚期胃癌病人治療疾病控制率往往不足20%，中位OS多在10個(gè)月以內(nèi)；同時(shí)相當(dāng)部分難以耐受常規(guī)化療，較易出現(xiàn)治療中斷問題，進(jìn)一步導(dǎo)致臨床獲益下降［10］；如何有效提高晚期胃癌病人臨床治療反應(yīng)率、延長(zhǎng)生存時(shí)間越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

近年來靶向治療藥物開始被用于晚期胃癌臨床治療，其中以VEGF抑制劑最為常見；該類藥物在歐美指南中已被推薦位二線治療首選藥物方案，但在一線用藥方面尚缺乏相關(guān)臨床證據(jù)［11］。阿帕替尼是一類小分子VEGFR抑制劑，其抗腫瘤作用主要通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞VEGF受體，抑制后續(xù)腫瘤增殖信號(hào)通路，拮抗新生血管形成來達(dá)到［12］。VEGF是目前公認(rèn)反映腫瘤細(xì)胞增殖能力關(guān)鍵因子之一，而對(duì)其水平進(jìn)行選擇性抑制能夠阻斷腫瘤血供，誘導(dǎo)病灶壞死萎縮，最終達(dá)到縮小腫瘤體積和延緩病情進(jìn)展的目的［13］。針對(duì)晚期胃癌組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)以上采用阿帕替尼行一線治療，疾病控制率可達(dá)80.95%，中位PFS達(dá)5.34個(gè)月，且嚴(yán)重毒副作用發(fā)生率不足10%。

表4 晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人130例觀察組與對(duì)照組毒副作用發(fā)生率比較∕例（%）

本研究結(jié)果中，觀察組客觀緩解率、疾病控制率、中位PFS及中位OS均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)阿帕替尼作為一線用藥治療晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移較單純化療在提高病情控制效果和延長(zhǎng)生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)明顯；阿帕替尼已被證實(shí)能夠高效阻斷VEGF受體活性，干擾后續(xù)磷酸化進(jìn)程，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體活性［14］。同時(shí)觀察組治療后MMP-9和VEGF水平均顯著低于對(duì)照組、治療前（P＜0.05），說明晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人加用阿帕替尼治療可有效抑制MMP-9和VEGF表達(dá)；其中血清MMP-9水平與胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯正相關(guān)；而血清VEGF濃度則可反映腫瘤組織內(nèi)新生血管速率，且水平越高則生存時(shí)間越短［15］。

在藥物安全性方面，本次研究中兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經(jīng)異常及口腔炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），顯示晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移病人加用阿帕替尼治療后并未導(dǎo)致化療常見毒副作用風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；但觀察組手足綜合征和高血壓發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），與既往研究結(jié)論相符［16］，但病人經(jīng)減量用藥及對(duì)癥干預(yù)后均未中斷治療，進(jìn)一步提示聯(lián)合用藥具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

本次研究行COX回歸分析后顯示，病理類型和肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移病人預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），其中腺癌與黏液癌、印戒細(xì)胞癌相比生存時(shí)間更長(zhǎng)，與以往報(bào)道結(jié)果相符；而胃癌肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目可能影響預(yù)后主要原因?yàn)槲赴﹩蝹€(gè)肝轉(zhuǎn)移的病人病理類型、分化程度等往往較好，且接受化療、局部治療機(jī)會(huì)更多。

綜上所述，阿帕替尼輔助標(biāo)準(zhǔn)化療治療晚期胃癌合并肝轉(zhuǎn)移可有效延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但可能增加手足綜合征和高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；其所具有療效優(yōu)勢(shì)可能與抑制MMP-9和VEGF表達(dá)密切相關(guān)；同時(shí)胃癌肝轉(zhuǎn)移病人預(yù)后與病理類型、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目密切相關(guān)。但因納入樣本量少、隨訪時(shí)間短及單中心研究等制約，所得結(jié)論仍需下一步多中心大樣本量前瞻性研究確證。