張健，辛克鋒，李勁松，吳兆進(jìn)，李銘

作者單位：阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科，安徽 阜陽236015

肝硬化門脈高壓常見并發(fā)癥是食管靜脈曲張（esophageal varices，EV），一旦破裂出血致死率高達(dá)20%～35%［1］。早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測EV的程度，及早采取干預(yù)性治療措施是降低其病死率的重要手段。胃鏡檢查可以有效了解EV程度，部分病人不易耐受，尋找相對簡單無創(chuàng)的替代方法尤為必要。本研究對經(jīng)胃鏡檢查的105例肝硬化病人進(jìn)行脾臟硬度值（spleen stiffness measurement，SSM）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)（Aspartate aminotransferase-to-Platelet Ratio Index，APRI）、FIB-4 指數(shù)檢測，探討其預(yù)測肝硬化EV程度的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年7月至2018年12月阜陽市第二人民醫(yī)院確診為肝硬化病人105例，其中男68例，女37例，年齡（48.9±9.7）歲，年齡范圍為28～80歲。診斷參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，排除肝癌、妊娠狀態(tài)、外科門脈高壓手術(shù)者、存在其他血液系統(tǒng)疾病者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，所有參與研究的病人均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 脾臟硬度檢測 采用FibroScan 502超聲診斷儀（法國ECHOSENS公司提供）測量SSM，測量方法參考FibroScan用戶手冊：取左側(cè)臥位，充分暴露肋間隙，左腋后線9～11肋間隙為檢查區(qū)域。每例病人進(jìn)行10次有效測量，取中位數(shù)為最終檢測結(jié)果，單位為kPa。

1.2.2 胃鏡檢查 胃鏡檢查在脾臟硬度檢查前后1周內(nèi)進(jìn)行，參照《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［3］，按靜脈曲張形態(tài)、有無紅色征及出血危險(xiǎn)程度簡分為輕、中、重3度，輕度為食管靜脈呈直線形，無紅色征；中度為食管靜脈略有迂曲，有紅色征或食管靜脈呈蛇形迂曲隆起但無紅色征；重度為食管靜脈呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或食管靜脈呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血小板（PLT）等。APRI和FIB-4診斷模型計(jì)算公式分別為APRI＝（AST∕ULN）×100∕PLT（ULN為AST的正常值上限）和FIB-4＝（年齡×AST）∕（PLT×ALT1∕2）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，方差齊采用單因素方差分析，以胃鏡下食管胃底靜脈曲張的診斷標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn)繪制受試者工作特征曲線（ROC），采用二元logistic計(jì)算出多指標(biāo)聯(lián)合的預(yù)測概率，再繪制多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線，約登指數(shù)的最大值所對應(yīng)的檢查值表示最佳界值，計(jì)算靈敏度及特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1不同程度EV肝硬化病人SSM、APRI及FIB-4指數(shù)比較胃鏡檢查顯示無EV 26例，輕度EV 24例、中度EV 17例、重度EV 38例，各組病人年齡、性別構(gòu)成比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SSM、APRI及FIB-4指數(shù)值均隨EV程度的加重而呈上升趨勢，在不同程度EV之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 SSM、APRI及FIB-4指數(shù)對EV的預(yù)測價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示，SSM、APRI、FIB-4指數(shù)預(yù)測肝硬化EV的AUC值分別為0.859、0.753、0.795，SSM對預(yù)測EV的診斷價(jià)值最好。見表2、圖1。

2.3 SSM、APRI及FIB-4指數(shù)預(yù)測肝硬化伴重度EV的價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示，SSM、APRI、FIB-4指數(shù)預(yù)測重度EV的AUC值分別為0.833、0.788、0.801，其中SSM對預(yù)測肝硬化合并重度EV的最佳界值為58.3 kPa。SSM+APRI、SSM+FIB-4指數(shù)、SSM+APRI+FIB-4指數(shù)預(yù)測重度EV的二元logistic回歸模型分別為0.089×SSM+0.364×APRI-6.432、0.078×SSM+0.249×（FIB-4指數(shù)）-6.935、0.078×SSM-0.044×APRI+0.259×（FIB-4指數(shù)）-6.923，計(jì)算出概率，繪制ROC曲線，其AUC值分別為0.847、0.864、0.864。見表3、圖2。

表1 肝硬化病人105例SSM、RI及FIB-4指數(shù)與食管靜脈曲張程度的關(guān)系分析∕± s

表1 肝硬化病人105例SSM、RI及FIB-4指數(shù)與食管靜脈曲張程度的關(guān)系分析∕± s

注：SSM為脾臟硬度值，APRI為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)

食管靜脈曲張程度無曲張輕度曲張中度曲張重度曲張F(tuán)值P值例數(shù)26 24 17 38 SSM∕kPa 38.37±12.66 49.95±15.02 56.55±10.39 65.21±11.68 24.336＜0.001 APRI 1.22±0.69 1.69±1.12 2.24±1.95 2.47±0.79 7.428＜0.001 FIB-4指數(shù)4.27±2.27 5.97±3.14 7.18±3.48 9.57±3.91 14.249＜0.001

圖1 SSM、APRI及FIB-4指數(shù)診斷EV的受試者工作特征曲線

表2 SSM、APRI及FIB-4指數(shù)預(yù)測EV的價(jià)值

3 討論

肝硬化病人的主要死亡原因之一為門靜脈高壓導(dǎo)致的EV及其破裂出血［4］，及早明確EV狀態(tài)和出血風(fēng)險(xiǎn)，采取干預(yù)措施，是提高肝硬化病人生存率的關(guān)鍵。胃鏡檢查是監(jiān)測EV進(jìn)展和評估出血危險(xiǎn)性的良好手段，但因其有一定痛苦，病人依從性較差。因此，近年來的研究熱點(diǎn)主要基于血清學(xué)檢查、瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、影像學(xué)檢查等非侵入性預(yù)測EV方法［5］。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測肝硬度值在肝纖維化診斷方面有較多的應(yīng)用，但SSM相關(guān)的研究不多。既往已有研究證實(shí)，SSM值與門脈高壓有良好的相關(guān)性［6-7］，可用于門脈高壓的預(yù)測。Cassinotto等［8］的研究顯示，SSM可能對門靜脈壓力的改變較敏感，SSM與肝靜脈壓力梯度密切相關(guān)。APRI及FIB-4的計(jì)算及所需要的指標(biāo)簡單易行，但多用于評估肝纖維化程度，對EV預(yù)測的研究很少，一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析認(rèn)為APRI、FIB-4預(yù)測肝硬化EV有低-中度準(zhǔn)確性［9］。

表3 SSM、APRI及FIB-4預(yù)測肝硬化合并重度EV的價(jià)值

圖2 脾臟硬度值（SSM）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)（APRI）及FIB-4指數(shù)診斷肝硬化合并重度食管靜脈曲張（EV）的受試者工作特征曲線

本研究結(jié)果提示：隨著EV程度的加重，其SSM、APRI及FIB-4亦隨之上升，提示其在肝硬化EV程度的預(yù)測有一定的價(jià)值。進(jìn)一步能過ROC曲線分析，SSM、APRI及FIB-4預(yù)測肝硬化合并EV的AUC值分別為0.859、0.753、0.795，F(xiàn)IB-4的特異度最高，但靈敏度偏低，SSM有較高的靈敏度和特異度，三者對EV均有良好的預(yù)測價(jià)值，SSM優(yōu)于APRI、FIB-4，其判斷肝硬化合并EV的最佳界值為53.2 kPa、1.69、6.9。林欣等［10］認(rèn)為SSM脾臟硬度對EV程度的評估具有較高的準(zhǔn)確性，Colecchia等［11］報(bào)道SSM≥55 kPa可以準(zhǔn)確預(yù)測EV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性，王帥等［12］的研究發(fā)現(xiàn)APRI≥1.5時(shí)，提示病人處于輕中度EV，本研究與其基本一致。肝硬化門脈高壓病人出現(xiàn)EV破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)與其程度有明顯相關(guān)性［13］，重度EV出血率高達(dá)83%，及早預(yù)測重度EV的發(fā)生尤為重要。SSM、APRI及FIB-4預(yù)測重度EV的AUC值分別為0.833、0.788、0.801，仍以SSM的預(yù)測價(jià)值最大，SSM與APRI、FIB-4聯(lián)合能提高其預(yù)測的特異度及靈敏度，但較有限。但肝硬化病人常出現(xiàn)腹水影響SSM的測量，APRI、FIB-4可以是其有益補(bǔ)充，以及早預(yù)測EV及重度EV，減少消化道出血的發(fā)生。

綜上所述，SSM、APRI及FIB-4在預(yù)測肝硬化病人EV是否存在及嚴(yán)重程度有較好的應(yīng)用價(jià)值，可作為一種無創(chuàng)檢測進(jìn)行推廣，但本研究病例不多，需進(jìn)一步增加數(shù)據(jù)驗(yàn)證。