葉麗，高靈素，丁美琪，虞國(guó)慧，馮學(xué)藝

作者單位：六安市人民醫(yī)院，a血液內(nèi)科，b血管外科，安徽 六安 237005

特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）是一組原因不明的以外周血和周圍組織中嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)性顯著升高為特征的罕見的異質(zhì)性疾病。發(fā)病率低，通常起病隱襲，臨床表現(xiàn)多樣，易造成漏診或誤診。該病可累及全身所有組織、器官，輕者可無(wú)臨床癥狀，重者可導(dǎo)致死亡［1］?，F(xiàn)將六安市人民醫(yī)院2015年10月9日收治的1例IHES病人診治過(guò)程報(bào)告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)IHES的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

女，65歲，因“納差、乏力，肌肉酸痛2月余”入院。2個(gè)月前，病人無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差、乏力，肌肉酸痛，伴頭暈，失眠，咳嗽，咳少量白痰。既往有原發(fā)性高血壓10年，否認(rèn)支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病史。查體：體溫38.1℃，皮膚可見散在少許紅色皮疹，心肺腹未見異常。血常規(guī)：白細(xì)胞30.1×109∕L，嗜酸性粒細(xì)胞23.6×109∕L，血紅蛋白105 g∕L，血小板152×109∕L，血沉53 mm∕h。生化全套+淀粉酶、甲狀腺功能、風(fēng)濕相關(guān)檢查、腫瘤標(biāo)記物、免疫球蛋白定量、免疫固定電泳、免疫球蛋白（Ig）E、抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體（ANCA）無(wú)異常。肺炎衣原體IgM陽(yáng)性。血培養(yǎng)陰性。多次糞便檢查未找到蟲卵。骨髓涂片提示嗜酸粒細(xì)胞增多，以成熟階段為主，比例占有核細(xì)胞46%（圖1）。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞80.4%，CD4：CD8＝4.52；NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞7.4%，未見明顯異常；成熟B細(xì)胞占淋巴細(xì)胞9.9%，為多克隆B細(xì)胞。未檢測(cè)到FIP1L1∕PDGFRa融合基因。BCR∕ABL融合基因陰性。染色體：46XX［20］。心電圖：竇性心律，ST-T段改變。心臟彩超：左室舒張功能下降。胸部CT：間質(zhì)性肺炎。腹部消化系及泌尿系B超未見明顯異常。肌電圖：雙側(cè)脛前肌及右側(cè)三角肌、肱三頭肌運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限偏窄。胃鏡：慢性淺表性胃炎伴增生糜爛，十二指腸球炎?？垢腥局委? d，癥狀無(wú)明顯改變。病人1年前行膽囊切除手術(shù)時(shí)血常規(guī)嗜酸細(xì)胞比例也高于正常，排除其他疾病繼發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增高，診斷為“特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征”。加用激素（地塞米松10 mg∕d）治療，用藥后第2天病人體溫正常，納差、乏力，肌肉酸痛、咳嗽等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)用1周后復(fù)查外周血嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，骨髓檢查提示嗜酸細(xì)胞增多，比例占有核細(xì)胞11%。病人出院后繼續(xù)口服潑尼松治療，逐步減量，乏力、肌肉酸痛癥狀好轉(zhuǎn)，多次血常規(guī)檢查嗜酸細(xì)胞接近正常范圍。2016年2月病人自行停用激素，上述癥狀再次出現(xiàn)，伴隨四肢末端麻木疼痛，失眠、健忘、頭暈、情緒煩躁，停藥2周余病人出現(xiàn)右手及右足趾端皮膚發(fā)紺。病人就診外院，外院建議服用“甲磺酸伊馬替尼（400 mg∕d）”，病人因胃腸道反應(yīng)較大，未能按量口服（間斷口服），口服約4周后病人自行停用，出現(xiàn)右手、右足局部疼痛，皮膚變黑。病人2016年4月再次就診我科門診，血常規(guī)檢查嗜酸細(xì)胞明顯增高，右側(cè)手足指趾端多個(gè)發(fā)紺，尤以足趾明顯，右2～5足趾端干性壞疽（圖2，3），左下肢明顯紅色皮疹（圖4），建議轉(zhuǎn)外科治療。血常規(guī)示：白細(xì)胞12.2×109∕L，嗜酸性粒細(xì)胞3.64×109∕L，血紅蛋白86 g∕L，血小板179×109∕L。凝血四項(xiàng)：血漿纖維蛋白原（FIB）4.51 g∕L，余正常范圍。下肢血管彩超提示右下肢深靜脈血栓。CT血管造影（CTA）提示：右側(cè)脛前動(dòng)脈中遠(yuǎn)端及雙側(cè)脛后動(dòng)脈閉塞，右上肢動(dòng)脈遠(yuǎn)端未見明確顯影（圖5）。

圖5 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征1例動(dòng)脈CT血管造影：A為右上肢動(dòng)脈遠(yuǎn)端未見明確顯影，B為右側(cè)脛前動(dòng)脈中遠(yuǎn)端及雙側(cè)脛后動(dòng)脈閉塞

頭顱核磁共振：多發(fā)性腔隙性改變。予以臥床、抬高患肢、激素、抗凝等對(duì)癥治療。病人患肢改善不明顯，足背皮膚紅腫面積有增大趨勢(shì)，行患指、患趾切除。綜合考慮后給予甲潑尼龍（48 mg∕d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（0.2克∕次，每周1次），1周后病人肌肉酸痛、皮疹等癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有情緒急躁、失眠等癥狀，嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，甲潑尼龍開始以每周減量4 mg，環(huán)磷酰胺繼續(xù)應(yīng)用，5周后病人上述癥狀繼續(xù)好轉(zhuǎn)，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞仍正常。隨后環(huán)磷酰胺及甲潑尼龍減量維持，病人血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞仍正常，近1年余甲潑尼龍8～12 mg∕d，環(huán)磷酰胺繼續(xù)0.2克∕次，每2～3個(gè)月一次，病人未定期隨訪。整過(guò)病程中仍有頭暈、失眠、胃部飽脹不適、四肢麻木。

2 討論

IHES可伴有血液、呼吸、心血管、神經(jīng)、消化、皮膚等多系統(tǒng)器官功能不全。有報(bào)道稱45%～60%的特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多癥病人出現(xiàn)心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸道及皮膚受累［2-4］。IHES為排除性診斷，目前仍沿用Chusid等［3］制定的標(biāo)準(zhǔn)，包括：①周圍血嗜酸細(xì)胞（EC）計(jì)數(shù)高于1.5×109∕L超過(guò)6個(gè)月；②除外其它原因引起的嗜酸細(xì)胞增高，如寄生蟲感染、過(guò)敏、藥物、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、結(jié)締組織病、慢性炎性反應(yīng)性疾病、惡性腫瘤（如轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等）、內(nèi)分泌疾病或其它原因；③出現(xiàn)多個(gè)臟器和系統(tǒng)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)引起功能異常。本例自2014年2月發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，排除其他繼發(fā)因素，且出現(xiàn)血液、神經(jīng)、消化、皮膚、血管等多個(gè)臟器和系統(tǒng)受累，應(yīng)用免疫抑制劑有效，故診斷“特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征”明確。

隨著人們對(duì)IHES認(rèn)識(shí)加深，IHES預(yù)后已經(jīng)有明顯改善。較早的報(bào)道認(rèn)為IHES預(yù)后不良，如1975年Chusid等［3］報(bào)道的57例，平均生存期為9個(gè)月，3年生存率為12%。較高的病死率可能與晚期病情進(jìn)展，特別是心臟損害比較嚴(yán)重、血栓形成有關(guān)［4］。目前還沒有針對(duì)IHES的有效治療方法，治療的目的是減輕嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)度介導(dǎo)的器官損傷。糖皮質(zhì)激素是一線治療，極大地改善了IHES病人的臨床狀況及預(yù)后［1-2，5-7］，但由于個(gè)體差異，維持劑量和治療時(shí)間不同［1，7］。過(guò)早停藥可能會(huì)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的重新上升。在出現(xiàn)重要臟器如心臟，神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害時(shí)，應(yīng)使用大劑量激素（潑尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1），一旦嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量被適當(dāng)?shù)目刂疲瑧?yīng)逐漸減量，進(jìn)入慢性維持治療［7］。激素治療中病情仍有進(jìn)展或復(fù)發(fā)者，可以使用干擾素、羥基脲等抑制嗜酸細(xì)胞集落形成和白細(xì)胞介素5（IL-5）合成，其他如細(xì)胞毒性藥物（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺等）、骨髓移植、抗白細(xì)胞介素5單克隆抗體僅適于某些特殊情況的病例［8］。伊馬替尼被發(fā)現(xiàn)在FIP1L1-PDGFRA陽(yáng)性的病人中有效［9］，在少數(shù)病例中，使用伊馬替尼治療特發(fā)性HES陰性（FIP1L1-PDGFRA）表型有效［10］。本病例在病情進(jìn)展時(shí)，增加了伊馬替尼，雖然有效，但由于病人無(wú)法忍受，被迫停止治療。

對(duì)于IHES在預(yù)防血栓栓塞方面，考慮與IHES病人具有高凝傾向有關(guān)，機(jī)制可能為：嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)脫顆粒，釋放其中的神經(jīng)素、嗜酸性陽(yáng)離子蛋白（ECP）和主要堿性蛋白（MBP）發(fā)生作用。MBP結(jié)合糖化血栓調(diào)節(jié)素，抑制活化蛋白C的產(chǎn)生，減弱其在內(nèi)皮表面局部抗凝作用，活化血小板及其凝血酶［11］。ECP可以增強(qiáng)尿激酶誘導(dǎo)的纖溶酶原活化及因子Ⅻ依賴的反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞本身可以釋放血小板活化因子及白三烯，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)血管通透性，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血栓形成。大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為抗血小板和抗凝治療并不能有效地減少血栓事件［3，12］，故 IHES 控制病情尤為重要。本例病人血栓形成與中斷激素應(yīng)用明顯相關(guān)，因病人多系統(tǒng)損害，單用激素治療不能完全控制癥狀，考慮病人有周圍神經(jīng)炎，故治療初期激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，病情穩(wěn)定后進(jìn)入維持治療。

總之，IHES病變范圍廣泛，涉及多個(gè)系統(tǒng)受損，早期發(fā)現(xiàn)及治療能改善病人的生活質(zhì)量，需要充分與病人加強(qiáng)宣教，接受并堅(jiān)持治療，盡可能減少多系統(tǒng)損害并發(fā)癥的發(fā)生。

圖1 嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，以晚幼及桿狀嗜酸性粒細(xì)胞為主（Wright-Giemsa染色×100） 圖2 右手食指、中指、環(huán)指、小指明皮膚發(fā)紺、局部變黑，小指壞疽 圖3 右2～5足趾趾端干性壞疽 圖4 全身散在紅色皮疹，以下肢為主，部分融合成片